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【ADA2016】血糖控制和心血管风险管理:研究、实践、机制

编者按:2016年6月10~14日,第76届美国糖尿病协会(ADA)科学年会在新奥尔良盛大举办,全球糖尿病及内分泌领域的专家学者踊跃至此,触摸学术前沿。值此盛会之际,拜耳公司于6月11日在新奥尔良同期举办了以“血糖控制和心血管风险管理:研究、实践、机制”为主题的学术专题会。会议邀请了中国人民解放军总医院潘长玉教授和中国人民解放军第306医院许樟荣教授共同担任主席。会上,英国牛津大学糖尿病试验中心Rury R. Holman教授报告了阿卡波糖心血管评估(ACE)研究的原理和基线特征;德国慕尼黑施瓦宾格医院Eberhard Standl教授分析了阿卡波糖降低心血管风险的机制。多位参会者对两位讲者的报告产生极大兴趣,纷纷就所关心问题展开热烈讨论并向讲者请教。本文撷取会议精华,以飨读者。

潘长玉教授和许樟荣教授共同主持会议

ACE研究的原理和基线特征

Rury R. Holman教授

      Holman教授指出,针对102项前瞻性研究进行的荟萃分析发现,糖尿病可使各种心脑血管疾病风险增加2倍,且独立于其他危险因素。UKPDS 33研究显示,强化血糖控制组的10年平均HbA1c下降0.9%,可使微血管疾病风险降低25%,心肌梗死风险降低16%。对ACCORD、ADVANCE、UKPDS和VADT研究进行荟萃分析发现,强化血糖控制可显著降低2型糖尿病(T2DM)患者致死性和非致死性心肌梗死风险。DECODE研究表明,随着餐后2 h血糖水平从6 mmol/L增至11 mmol/L,心血管死亡风险增加3倍。因此,积极干预糖尿病及其危险因素,可使心血管获益。

      α-糖苷酶抑制剂可延缓多糖分解成单糖,从而使碳水化合物在胃肠道的吸收延迟至肠道下段,增强GLP-1分泌。另外,其可降低餐后血糖波动,对血流介导的血管舒张具有潜在益处。STOP-NIDDM研究显示,阿卡波糖在有效降糖的同时,可使糖耐量减低(IGT)患者的任一心血管事件风险下降49%。大量证据表明,糖尿病前期和心血管疾病(CVD)密切相关。研究已证实,阿卡波糖在降低餐后血糖的同时,可降低IGT患者的CVD风险。然而,其对于已存在CVD和IGT患者新发CVD事件的影响仍不清楚。为进一步明确阿卡波糖的心血管获益,ACE研究启动。

      ACE研究是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲、二级预防心血管结局临床试验,纳入中国大陆和香港153家医院6526例CVD合并IGT患者,在常规治疗基础上,随机加用阿卡波糖50 mg tid或安慰剂tid,随餐用药,小剂量起始,逐渐加量(图1)。主要终点包括5个主要不良心血管事件(MACE):心血管死亡、非致死性心肌梗死、因不稳定心绞痛住院、非致死性卒中和因心力衰竭住院的首发时间。次要终点是新发T2DM、全因死亡、3点MACE(心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)的复合事件。研究具有严谨的入选和排除标准,并设计了4周的单盲、安慰剂导入期需优化冠心病药物治疗,以确保常规治疗符合国际指南推荐。

▲图1. ACE研究流程

      目前,ACE研究的患者入组工作已经结束,分析受试者基线特征发现,平均年龄63岁,男性占73%,平均BMI 25.3 kg/m2,汉族占97.0%,42.1%既往吸烟,11.4%饮酒;平均坐位收缩压及舒张压分别为130 mm Hg和80 mm Hg;空腹血糖、餐后2 h血糖及HbA1c平均分别为5.5 mmol/L、9.1 mmol/L和5.9%。研究者对eGFR、血脂、使用的心血管药物(降压、降脂、抗血小板药、抗心绞痛、其他心血管治疗)等也进行了统计分析。
      ACE研究由多位国际知名糖尿病专家和心脏病专家组成研究专家委员会,指导研究工作,牛津大学糖尿病试验中心Rury Holman教授、北京大学人民医院胡大一教授和中国人民解放军总医院潘长玉教授担任联合主席。研究于2008年5月启动,2009年2月17日入组首例患者,2015年10月23日完成招募,预期于2017年第3~4季度公布结果。让我们期待该研究能够为糖代谢异常合并CVD患者的最佳治疗策略选择提供证据支持。

阿卡波糖降低心血管风险的机制

Eberhard Standl教授

      Standl教授2014年发表的一篇文章系统分析了阿卡波糖减少CVD风险的潜能。他表示,阿卡波糖可能通过改善CVD替代指标影响CVD预后,如修复血管内皮功能、减少微量白蛋白尿和肾病发生风险(也包括动物研究)、减少颈动脉内膜中层厚度(CIMT)、减少氧化应激、减少低度炎症反应及减少心肌间质纤维化(仅动物研究)等。
      Shimabukuro M等研究发现,阿卡波糖通过改善餐后内皮功能障碍,改善T2DM患者的前臂血流量。MARCH研究亚组分析发现,第48周时,阿卡波糖治疗组的尿白蛋白/肌酐比值(ACR)显著低于二甲双胍组(P < 0.05);而且,阿卡波糖组的ACR从基线到第48周的降幅也显著大于二甲双胍组(P = 0.01,图2)。Patel YR等研究显示,与安慰剂相比,阿卡波糖可显著降低糖尿病早期患者的CIMT进展(P = 0.047)。Miyamura M等的研究发现,阿卡波糖可预防小鼠心肌细胞和间质纤维化。Zheng MY等的研究观察了阿卡波糖治疗24周对新诊断T2DM患者GLP-1水平的影响。结果显示,阿卡波糖治疗24周后,患者空腹和餐后GLP-1水平均升高;餐后GLP-1水平升高患者中,血清NO水平和NOS活性也显著增加,且与GLP-1水平呈正相关。研究者认为,阿卡波糖的心血管获益可能与刺激GLP-1分泌有关。既往研究表明,GLP-1可通过直接和间接作用来增强心功能。

▲图2. 与二甲双胍组相比,阿卡波糖组的ACR降幅更明显

      Santilli F等的研究发现,餐后高血糖是早期T2DM患者血小板激活的一个决定因子,而阿卡波糖通过降低餐后高血糖可呈时间依赖性地下调血小板激活。多项动物实验和人体研究表明,肠道菌群在调节葡萄糖代谢、能量平衡和体重方面可能发挥了重要作用。苏本利团队的研究发现,与非糖尿病患者相比,糖尿病患者体内的双歧杆菌水平较低(P = 0.032)、粪肠球菌水平较高(P < 0.001);经过阿卡波糖治疗4周后,双歧杆菌水平显著增加,粪肠球菌水平下降(图3)。而且,阿卡波糖治疗的糖尿病患者体内MCP-1、LPS、TNF-α、hsCRP水平也下降。

▲图3. 阿卡波糖治疗4周后,双歧杆菌水平显著增加,粪肠球菌水平下降

      多项研究表明,血糖5个维度——空腹血糖、餐后血糖、HbA1c、低血糖、血糖波动均与CVD发病率及死亡率相关,而阿卡波糖可全面改善血糖的这5个维度,与其独特的作用机制密不可分。阿卡波糖发挥作用始于进餐,其通过与小肠粘膜上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶竞争性可逆结合,阻碍多糖、寡糖和双糖的水解,使单糖通过小肠吸收入血减少,延缓碳水化合物的吸收,降低餐后血糖,同时改善血糖波动。另外,未被吸收的碳水化合物在肠道内可改善肠道内环境,包括改善肠道菌群,全面调节肠道激素,在降糖之外进而改善炎症、胰岛素抵抗及相关代谢紊乱。

结  语
      近年来的研究证实,餐后血糖的升高不仅早于空腹血糖,更是促进β细胞功能障碍和心血管事件发生及死亡的独立危险因素。因此,对中国T2DM患者实施早期优化餐后血糖控制极为重要。阿卡波糖全面改善血糖的5个维度,尤其降餐后血糖优势显著,是以碳水化物摄入为主、餐后血糖较高的中国T2DM患者降糖治疗的优选药物。目前,探讨阿卡波糖心血管获益的ACE研究入组工作已完成,预期明年公布的研究结果必将对中国糖尿病管理产生重大影响。

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