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审视不同时代心血管结局相关循证证据带来的启示

——中日医院杨文英教授专访

编者按:近年来,降糖治疗对心血管结局的影响愈加受到关注和重视。随着研究的日渐积累,人们也认识到不同降糖药物对心血管结局的影响不同。2016年5月29日在宁夏银川召开的第八届亚太拜耳华人糖尿病论坛(Asian-pacific Bayer Chinese Diabetes forum,简称ABCD)上,中日医院杨文英教授所做报告对心血管结局研究进行了深入分析与归纳。《国际糖尿病》记者就此话题采访了杨教授,向我们解读了这些研究结果及带来的启示。


《国际糖尿病》:
随着人们认识的逐渐深入,降糖治疗对心血管结局的影响愈加受到关注和重视。您的报告对心血管结局研究进行了两个时代的归纳,一是关于降糖强度的影响,另外是关于降糖药物的影响。在降糖强度方面,国内外糖尿病指南目前均推荐个体化对待不同患者。您认为,哪些患者适合早期强化降糖?哪些患者并不适合?
杨文英教授:
对不同时代降糖策略的心血管结局而言,相关循证证据带来的启示可分为两个阶段。第一个阶段是明确糖尿病诊断后,人们探讨降糖的同时能否降低血管并发症。DCCT及UKPDS等研究证明,强化降糖(分别为HbA1c<6.05%以及空腹血糖<6 mmol/L)显著降低糖尿病患者的微血管并发症。UKPDS研究10年随访发现,随治疗时间延长,强化治疗组与常规治疗组HbA1c水平已无明显差异,但强化降糖组的心肌梗死和全因死亡风险显著降低。然而,ACCORD、ADVANCE及VADT研究均发现,强化降糖(HbA1c分别<6.0%、<6.5%以及<6.0%)并未降低糖尿病患者的大血管事件风险。对这3项研究的后续随访显示,对年龄较大、病程较长患者强化降糖治疗,心血管结局未能显著改善。可见,并非对所有患者强化降糖都能带来心血管获益。因此,多部国内外糖尿病指南均推荐个体化的血糖控制目标。其中,《中国2型糖尿病餐后高血糖管理专家共识》推荐一般患者的降糖目标是:HbA1c<7.0%,餐后血糖<10.0 mmol/L;新诊断、病程较短、年龄较轻,且无糖尿病并发症和严重伴发疾病的2型糖尿病患者:HbA1c≤6.5%,餐后血糖≤7.8 mmol/L。


《国际糖尿病》:
从您的报告中可以看到,有些降糖药物治疗的心血管安全性尚未得到证实。您如何看待这些药物的心血管安全性?另外,已存在心血管高危因素者尤其有心衰病史或心衰高危人群,对于这些尚未被证实心血管安全性的药物应如何选用?
杨文英教授:
现阶段,已被证实有降糖效果的新型降糖药不断问世。但自从“文迪雅事件”后,大家开始担心糖尿病患者尤其有心血管疾病(CVD)或心血管危险因素的中老年2型糖尿病(T2DM)患者长期应用新型降糖药对心血管是否安全。新型降糖药要想用于T2DM长期管理,除了要具备良好的降糖效果外,还需具有心血管安全性。需强调的是,新型降糖药的心血管安全性研究必须在高危人群即伴有CVD或心血管高危因素的中老年T2DM患者中开展,必须探讨和观察复合大血管终点,且随访时间必须超过2年。只有这样的研究结果才能说明新型降糖药是否具有心血管安全性。
SAVOR、EXAMINE、TECOS研究就不同DPP-4抑制剂的心血管安全性进行了探讨。结果发现,与安慰剂相比,上述研究所探讨的3种DPP-4抑制剂的主要心血管安全性终点均达到了非劣效性,是安全的。但是,研究的次要终点心衰住院风险在沙格列汀和阿格列汀使用患者中均升高。结合后续的荟萃分析结果,2016年4月FDA强调在应用沙格列汀及阿格列汀时应注意其可能会增加心衰发生风险。这样一来,临床医生对DPP-4抑制剂的应用就有了比较明确的概念。那就是,DPP-4抑制剂在普通糖尿病患者中应用是没有问题的,但对已伴有CVD及心衰的T2DM患者,则应慎用沙格列汀及阿格列汀。ELIXA研究发现,与安慰剂相比,利西拉来未降低主要心血管复合事件风险和全因死亡风险。EMPA-REG OUTCOME?研究显示,恩格列净显著降低心血管事件、心血管死亡和全因死亡风险,且可显著降低心衰住院风险。
MeRIA7荟萃分析及STOP-NIDDM事后分析均提示,阿卡波糖在降糖的同时具有一些心血管获益。但是,这两项研究并非专为探讨α-糖苷酶抑制剂的心血管获益而设计,只能提供一定信息。ACE研究是在看到了STOP-NIDDM研究中的可能心血管获益后,扩大研究样本量,专门以心血管结局为终点而设计,入选的是糖尿病前期患者,随机分为安慰剂组和阿卡波糖组,探讨长期干预后阿卡波糖相较于安慰剂能否减少心血管事件。我们希望能够取得好的结果。
总之,在制订适合患者的个体化治疗目标和方案之后,降糖药物的心血管安全性也影响用药方案的选择。低血糖、体重增加、血压升高等均为心衰或其他心血管不良事件发生的风险因素。某些糖尿病患者如老年人群通常病程较长,大多具备多重心血管危险因素或已发生过心血管病变,并且在降糖过程中易发生低血糖等不良事件,这类患者选择降糖药物时,应考虑药物对心血管事件风险的影响。