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【ADA热评】杨雁:最新研究揭示阿卡波糖可能具有神经保护作用

杨雁  
华中科技大学同济医学院附属同济医院

编者按:2016年6月13日,第76届美国糖尿病协会(ADA)科学年会上,华中科技大学同济医学院附属同济医院马德琳医生与杨雁副教授展示了一项动物研究结果(编号:572-P),观察阿卡波糖对2型糖尿病(T2DM)神经功能的影响。《国际糖尿病》特邀杨雁副教授对这项研究进行了精彩解析,同时一并呈现研究主要内容。

阿尔兹海默病(AD)是一种神经系统退行性疾病,是引起痴呆的最常见疾病。近年来,越来越多的研究发现,T2DM可增加AD的发病风险,而胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物,作为一类2型糖尿病的治疗药物,也被发现具有保护神经元的作用,目前已有数个关于GLP-1类药物在AD患者中作用的临床研究正在开展中,并已观察到初步疗效。阿卡波糖是一种常用的口服降糖药,主要通过在肠道内竞争性抑制α-糖苷酶,减缓糖的吸收,从而降低餐后血糖。近年来的研究发现,阿卡波糖也可改善年龄相关的学习和记忆障碍,而且可增加血浆GLP-1水平。那么,阿卡波糖是否也可降低T2DM中AD的发病风险?若可以,其机制是否和GLP-1信号通路相关?

为了解答这一问题,该研究选取了雄性Wistar大鼠作为研究对象,成功建立T2DM大鼠模型后,对部分T2DM大鼠给予长达8周的阿卡波糖干预,结果发现,经阿卡波糖干预的T2DM大鼠,其海马组织中的tau蛋白过度磷酸化(AD早期即可出现的一种特征性的病理生理变化)情况得到明显改善,受损的胰岛素信号通路也得到一定程度的恢复。而如果加用了Exendin9-39(一种GLP-1受体拮抗剂),即使给予阿卡波糖干预,也不能改善海马组织中的tau蛋白过度磷酸化。该研究结果提示,阿卡波糖可以减轻T2DM大鼠海马组织中早期的AD样改变,从而可能降低T2DM大鼠罹患AD的风险,且其作用机制可能和GLP-1信号通路密切相关。因为GLP-1类药物可以有效通过血脑屏障,我们猜测阿卡波糖可能通过增加血浆GLP-1水平,从而使大脑中GLP-1水平增加,并进一步发挥其在中枢神经系统中的作用。

随着人口老龄化加速,认知功能下降乃至痴呆已成为T2DM患者中越来越不可忽视的并发症。因此,明确哪些药物在降糖的同时具有神经元保护作用对于延缓T2DM患者罹患AD具有重要的临床指导意义。阿卡波糖是目前最常用的α-糖苷酶抑制剂,且在亚洲人群中的应用尤为广泛。既往研究表明,阿卡波糖不仅可降低血糖,同时还能降低T2DM的大血管和微血管并发症风险,然而,目前关于阿卡波糖对神经系统的作用尚不明确。该研究提示,阿卡波糖可能在降低T2DM患者中AD发病风险方面有着广泛的应用前景,并为进一步开展关于阿卡波糖治疗AD的临床研究提供了理论支持。

研究速递
T2DM大鼠长期使用阿卡波糖通过增加大脑中GLP-1水平从而改善Tau蛋白过度磷酸化

背景:AD是一种渐进性的神经退行性疾病,而T2DM可增加AD风险。大脑中的胰岛素抵抗可导致AD发病,tau蛋白的异常过度磷酸化对神经退化的发生至关重要。该研究旨在探讨阿卡波糖能否通过增加T2DM大鼠大脑中的GLP-1水平,从而增强大脑中的胰岛素信号传导并抑制tau蛋白的过度磷酸化。

方法:T2DM大鼠被予以阿卡波糖(20 mg/kg体重,溶于饮用水中)或不含阿卡波糖的水治疗,持续4周。在被处死前的1周,向每组中的半数大鼠每天皮下注射一种GLP-1抑制剂Exendin-(9-39)。另设一组正常非糖尿病大鼠作为对照。收集血液、脑脊液(CSF)和脑组织(每组7例)用于分析。

结果:与正常大鼠相比,T2DM大鼠脑内的tau蛋白磷酸化水平增加,蛋白激酶B(AKT)和糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)水平下降。T2DM大鼠使用阿卡波糖治疗后,不仅使血糖得到改善、增加血液和CSF中的GLP-1浓度,而且可逆转大脑异常。但是,注射Exendin-(9-39)后,阿卡波糖虽仍可改善血糖,但不能改变tau蛋白的过度磷酸化。

结论:该研究结果提示,阿卡波糖可恢复T2DM大鼠受损的大脑胰岛素信号通路,抑制tau蛋白过度磷酸化。这可能主要归因于其促进GLP-1分泌的作用,使大脑中的GLP-1水平升高。这些发现支持阿卡波糖具有防治T2DM患者发生AD的潜力。