ChiCAST视点
编者按：华人抗菌药物敏感性试验委员会（ChiCAST）是欧洲临床微生物和感染病学会（ESCMID）欧洲药敏试验委员会（EUCAST）下设在中国的药敏委员会，该委员会于 2017 年 3 月成立，委员来自中国两岸三地、欧洲、美国，专家领域涵盖临床微生物学、临床感染病学、临床药理学、畜牧兽医学、抗菌药物制药企业及感染诊断企业。委员会下设临床细菌学组、临床真菌学组、临床药理学组、临床感染学组及畜牧兽医学组等亚专业组。主要任务为药敏试验相关内容（如方法学、折点等）标准化，开展有价值的药敏相关临床研究，对有争议的临床标本检测进行确认和鉴定，建立 ChiCAST 网站，传播 EUCAST 文件，开展国际间合作与交流，开展临床微生物实验室标准化培训和宣传教学，促进我国抗菌药物敏感性试验工作的健康发展。
以下由清华大学附属垂杨柳医院宁永忠主任介绍—— EUCAST 建议改变敏感性分类中「中介」的定义和应用。
编译：宁永忠（ChiCAST 委员，清华大学附属垂杨柳医院 检验科主任）；
审核：杨启文（ChiCAST 秘书长、常务委员，北京协和医院）
欧洲抗微生物药物敏感试验委员会（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST）致力于改变敏感性分类中「中介（Intermediate）」的定义。2015 年，EUCAST 发起定义改变的调查，收到很多评价反馈。2016 年 EUCAST 网站发布了这些评价以及 EUCAST 的回复 [1]。改变的建议，开放后征求了公共意见，截止到 2017.9.15。
目前敏感性分类中中介的定义（EUCAST 指导委员会引入了内涵于定义中的各种含义，并依次分类）包括：
中介目前的定义
基于一定的药物浓度，微生物定义为中介，此时：
⑴抗微生物药物活性有不确定的效果；这意味着分离株所致感染
⑵在生理性浓缩部位可能治愈；
⑶给予高剂量时可能治愈；
⑷也意味着一个缓冲区——可以防止微小的，不受控制的，技术性的因素导致的解释方面的很大的背离。
定义包涵多种含义，但并未在具体敏感性报告中系统性提示是四种含义中的哪一种。对这些含义的不同进行仔细审视可知，有的需要报告处置者给出反应（提高微生物对药物的暴露），有的需要实验室给出反应（确定是结果不确定，还是承认失败）。
因此，中介结果的报告，意味着需要实验室给出一个警告——医生不能相信药物的治疗效果，因为药物活性可疑（含义 1），和/或因为试验方法无法给出明确的推荐（含义 4）；医生不能区分需要提高剂量与否（含义 3），除非是药物在感染部位有浓缩，这样微生物对药物的暴露可以以标准剂量得到控制（含义 2）。实验室有责任确定可重复的、明确的结果。这样医生可以理解，并可以据此行动。而目前中介的定义，显然无法满足上述情况。
毫不奇怪，中介报告的处置者，要么忽视它——因为不可能解释，要么解释为耐药的同义词，改而考虑敏感的药物。不过，因为快速出现的耐药，敏感性药物的数量逐渐减少，新药缺乏。总是考虑敏感的药物，导致倾向于选择最有效果的药物。这并非业界所愿。我们必须确定一个策略，来延长既有药物的使用寿命。明确的中介分类，以及由此导致的可行的治疗选择，对该策略有益。
EUCAST 折点系统如此确定中介
实施高于正常剂量的给药剂量的最可能提示。在整合的过程中，自然需要确定欧洲不同国家的剂量以便于折点在各地都有效 [2]。一旦剂量确定，则建立折点与剂量的自然关联。标准剂量、高剂量目前已经确定，见支持性文件（rationale documents）和折点表格最后的表。
以此方式，基于对高剂量的需要，微生物最常确定为中介。原因包括：因为获得性耐药而有敏感性下降（比如，肺炎链球菌对苯唑青霉素，MIC 为 0.12-2 mg/L），或因为野生株相比于全敏感的情况有天然耐药（比如，铜绿假单胞菌对氨曲南）。EUCAST 不会将中介应用于所需要的试验缓冲区。
中介——2015 年建议
2015 年，我们建议修改中介分类的定义，如下。
中介——2015 年建议：基于抗微生物药物活性水平，微生物可以分类为中介，该水平与治疗成功的相关性高——仅当可以使用高于正常剂量的剂量时，或当药物在感染部位有生理性浓集时。
中介——2017 年建议
2015-16 公开征集意见后，我们现在建议调整中介的定义，如下。
中介——2017 年建议：当因为暴露*强化治疗成功有高的可能性时，微生物可以分类为中介；通过下列方式强化——⑴调整给药剂量；或⑵因为药物在感染部位有浓集。
*暴露指药代动力学和药效学研究中发现的与药物种类有关的浓度时间谱（concentration-time profiles）——未结合药物的曲线下面积除以 MIC（fAUC/MIC），或未结合药物给药间隔内浓度高于 MIC 的时间百分比（%fT>MIC）。
仅有满足下列条件之一的药物会归类为中介：调整剂量（正常和提高）是正式允许；局部有显著性浓集（主要是治疗尿路感染的药物）
我们定义了 15-20 种情况。其中微生物对某药物的敏感试验有一定困难，此时需要缓冲区来获得准确的、可重复的敏感性分类。这需要实验室来解决。EUCAST 会给出实验室指南。表 1 列出了部分情况。一些可以通过修改折点来解决；其他的需要传统意义的缓冲区，此时实验室可以做进一步试验，来确定明确的分类。
我们以此希望改善中介分类的实用性。欢迎各位同仁参与 EUCAST 网站 [3] 上的公共讨论。
表 1 EUCAST 纸片扩散法技术不确定性领域所需要的微生物种属与药物对应间的试行表格
a 所有情况都是由于 PBP3 突变，此时折点附近的 MIC 与抑菌环直径的关联很差
参考文献：
[1] EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Proposed modifications to EUCAST definition of the intermediate category. 2016.
http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Consultation/2016/20160919_Intermediate_consultation_comments_and_responses.pdf.
[2] Kahlmeter G, Brown DF, Goldstein FW, MacGowan AP, Mouton JW, Osterlund A, et al. European harmonization of MIC breakpoints for antimicrobial susceptibility testing of bacteria. J Antimicrob Chemother 2003;52:145e8.
[3] EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Proposed modifications to EUCAST definition of the Intermediate category 2nd consultation. 2017.
http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Consultation/2017/Intermediate_category_-_2nd_consultation_2017.pdf.
译者按：
1、第一遍读完，觉得眼前一亮。果然专业推进越来越细，却也是逻辑必然。
2、修改的原因很明确。原来中介的含义有模糊不确定的地方。既有专业理解的不确定，比如四种情况如何具体化；也有疗效的不确定，没有 PD/PK 基础；更有现实运行的不确定，实验室与临床混乱。
3、目前 EUCAST 系统中介的定义明确，效果明确——基于 PK/PD 证据；表述也进一步精微严谨明确。即：明确提高剂量（正式允许）有效；明确正常剂量在浓集区有效。
4、译者理解，正式允许（formally accepted），指说明书允许，或有明确的指南、循证基础，法庭认可的情况。
5、EUCAST 系统的中介，不包括试验缓冲区。这一部分在进一步确定中，不知道将来会命名为什么。估计会直接名之「不确定」，提示实验室换方法试验确定。
6、CLSI 和 EUCAST 两大体系在证据和逻辑两方面展开，既是我们学习思考的好例子，也是我们未来制定中国折点的镜花观照，同仁察之。