ChiCAST视点
编者按：华人抗菌药物敏感性试验委员会（ChiCAST）是欧洲临床微生物和感染病学会（ESCMID）欧洲药敏试验委员会（EUCAST）下设在中国的药敏委员会，该委员会于 2017 年 3 月成立，委员来自中国两岸三地、欧洲、美国，专家领域涵盖临床微生物学、临床感染病学、临床药理学、畜牧兽医学、抗菌药物制药企业及感染诊断企业。委员会下设临床细菌学组、临床真菌学组、临床药理学组、临床感染学组及畜牧兽医学组等亚专业组。主要任务为药敏试验相关内容（如方法学、折点等）标准化，开展有价值的药敏相关临床研究，对有争议的临床标本检测进行确认和鉴定，建立 ChiCAST 网站，传播 EUCAST 文件，开展国际间合作与交流，开展临床微生物实验室标准化培训和宣传教学，促进我国抗菌药物敏感性试验工作的健康发展。
以下为大家带来《 抗菌药物 PK/PD 理论临床应用：挑战与展望 》
供稿：
喻 玮（浙江省人民医院感染科）
肖永红（浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室 感染性疾病诊治协同创新中心）
审校：
程敬伟（ChiCAST 学术部秘书、首都医科大学附属北京友谊医院）
近年来，细菌对抗菌药物的耐药日益严重，而新型抗菌药物的研发却停滞不前，优化使用现有抗菌药物、减少细菌耐药的发生备受关注。抗菌药物药代动力学/药效学( Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics，PK/PD) 理论的临床应用已成为指导与优化抗菌药物使用的重要策略之一。
抗菌药物 PK/PD 理论简介
药代动力学 (Pharmacokinetics，PK) 主要是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 随时间变化的动态规律；药效学 (Pharmacodynamics，PD)则是研究药物对疾病的效果及药物剂量对疗效的影响 (图 1)( 常用 PK、PD 参数见表 1) 。抗菌药物 PK/PD 理论是将抗菌药物浓度及作用时间和抗菌活性相结合，阐明抗菌药物在特定给药方案下产生抗菌效果的过程。
图 1 药物在体内的 PK 及 PD 过程
图片来源：ChiCAST 作者（已授权）
表 1 常用 PK 和 PD 参数
目前，依据抗菌作用与血药浓度和作用时间的相关性将抗菌药物分为三类：时间依赖性、时间依赖性且 PAE 较长性、浓度依赖性抗菌药物（表 2）[1]。
由于抗菌药物的靶浓度往往无法测定，通常使用 MIC 作为 PD 指标，从而衍生出来的 PK/PD 参数有：AUC/MIC（血清抗菌药物浓度时间曲线的面积和 MIC 的比值）、Cmax/MIC（血清中抗菌药物峰浓度和 MIC 的比值）、%T>MIC（血清中抗菌药物浓度大于 MIC 的时间与给药间隔之比）。
表 2 抗菌药物分类及 PK/PD 参数特征
PK/PD 理论的临床应用
PK/PD 理论在平衡策略性给药与毒性风险中发挥重要作用，随其在临床逐步推广，抗菌药物的选择与方案制定需要综合考虑抗菌药物在机体内的 PK 特点及抗菌药物所选剂量能否到达目标 PK/PD 参数。常见抗菌药物的临床疗效靶值见表 3。
2.1
确定给药方式
时间依赖性抗菌药物的合理使用关键在于优化细菌暴露于有效抗菌药物浓度的时间，如果随意延长给药间隔（即减少每日给药次数），将无法保证有效的%T＞MIC，导致治疗失败甚至菌株产生选择性耐药。通常增加给药次数、延长给药时间可以提高%T>MIC，达到优化治疗的目的。对于重症患者，有研究认为持续静脉滴注较间歇静脉滴注的疗效更为显著。
浓度依赖性抗菌药物具有较长的抗生素后效应和首剂量效应，可通过减少给药次数，增加每次给药剂量，使 AUC0-24/MIC 和 Cmax/MIC 值达到较高水平。
2.2
优化药物给药方案
①β-内酰胺类：不同β-内酰胺类抗菌药物针对不同感染部位达到抑菌效果的%T>MIC 往往相似，但对不同病原体的%T>MIC 却存在差异。对于大多数患者，如果病原菌对碳青霉烯类抗菌药物敏感，亚胺培南或美罗培南 1 g q8 h，30 min 输注可以达到足够的%T>MIC [3]。而对于重症患者，美罗培南采用 2 g 负荷剂量，延长滴注时间（3-4 h）或 3-4 g 24 h 连续滴注可以提高临床治愈率及微生物清除率 [4]。
②氨基糖苷类：一旦 MIC 超过 8～10×MIC，应优化氨基糖苷类的峰浓度目标，且临床使用疗程超过经验用药疗程，继续用药时间应 ≤ 9 天。Mojdeh 等 [5] 推荐对于重症成人患者，妥布霉素剂量为每天 30 mg/kg、庆大霉素为每天 8 mg/kg。对于阿米卡星，建议目标峰值为 60-80 mg/L，当 Cmin<2.5 mg/L 时应再次给药，而对于庆大霉素和妥布霉素，目标峰值为 30-40 mg/L，当 Cmin<0.5 mg/L 时应再次给药。国内相关研究缺乏，需要结合患者情况综合考虑。
③氟喹诺酮类：Szalek 等 [6] 对 20 例重症患者使用 400 mg 环丙沙星，患者的 AUC/MIC 约为 15.36 (4.8–108.95)，只有 33% 的患者可以达到 AUC/MIC>125，因此其建议重症患者需要调整给药剂量。
④多粘菌素：为亲水性抗菌药物，肺部浓度较低，近年研究发现吸入使用多粘菌素的肺泡上皮浓度明显升高 [7]。结合多粘菌素的 PK 特点，Mojdeh 等 [5] 建议多粘菌素 E 与多粘菌素 B 应给与负荷剂量，多粘菌素 E 的给药间隔需要根据肾功能不全程度及肾脏替代治疗情况进行调整，而多粘菌素 B 肾功能不全时不需要进行调整。体外试验发现多粘菌素单用易产生耐药，联合给药可减少耐药的发生 [8]。
⑤达托霉素：对万古霉素治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）及耐万古霉素肠球菌（VRE）具有抗菌作用。可被肺表面活性物质灭活，不适用于肺部感染。常用给药方案为 4～6 mg·kg-1·d-1，而对于 MRSA 菌血症，推荐 8-10 mg·kg-1·d-1[2]。
⑥利奈唑胺：对呼吸道的渗透性高于万古霉素，临床研究发现对于 MIC 为 2～4 mg/L 的病原菌，利奈唑胺 600 mg q12 h 给药方案的 AUC0-24/MIC 可达到 50～80，成功清除病原微生物 [9-10]。
⑦万古霉素：临床对于肾功能正常的成年人在应用万古霉素治疗 MRSA 感染时推荐的剂量为 15～20 mg/kg，q8 h 或 q12 h，单次剂量不超过 2 g。另有临床研究发现，万古霉素持续静滴与间歇静滴相比，治疗结局无明显差异 [11]。
⑧替加环素：为亲脂性抗菌药物，目前其与增加全因死亡率风险之间的关系尚未完全阐明，这可能与次优剂量的给药方案导致病情进展有关。Xie 等 [12] 通过蒙特卡洛模拟发现，当替加环素 MIC 为 2 mg/L 时，400 mg/L 负荷剂量后给与 200 mg q12 h 的给药方案可使 AUC0–24/MIC 达 17.9。然而，使用高剂量替加环素时不良反应的发生率也会随之增加 [13]。
⑨磷霉素：体外试验证实单用易诱导耐药，与其他药物联合具有协同作用，在动物试验中可减轻氨基糖苷类和糖肽类的肾毒性。对于耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌，磷霉素与多粘菌素 E 或阿米卡星联合的抗菌活性最佳，能明显抑制耐药菌的出现 [8,14]。现有研究发现磷霉素对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌呈现时间依赖性杀菌方式，但对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌则表现出浓度依赖性杀菌方式。但目前磷霉素的 PK/PD 参数尚不完全明确。
表 3 常用抗菌药物靶值
PK/PD 理论临床应用的挑战
3.1
临床医生对 PK/PD 理论的掌握程度存在差异
医学生在校期间可能对 PK/PD 理论有所接触，但多缺乏专业临床实践阅历，在进入临床工作后往往不能熟练应用该理论。而部分临床医师对 PK/PD 理论掌握的知识面也不够宽广，导致临床运用不够灵活，治疗方案难以个体化。因此，有必要注重全面而系统的 PK/PD 理论知识教育，加强对该理论认识的深度和广度学习，提高临床医师的实际应用能力。
3.2
多种因素影响药物 PK/PD
ADME 的每一个过程对药物的转运都存在相应的影响因素，且不同人群的影响因素也存在差异 [15]。常见影响药物 PK 的因素见表 4。在重症患者中，由于存在毛细血管渗漏和细胞外液分布异常，亲水性药物的分布体积（Vd）显著增加，往往导致需要增加给药剂量才能在感染部位达到最佳药物浓度 [5]。而亲脂性药物在重症患者的 Vd 变化并不显著，往往不需要改变负荷剂量。影响 PD 的因素主要是存在异物、脓肿、生物膜、积液，药物相互作用或拮抗作用以及病原微生物耐药。目前基于耐药机制的 PK/PD 研究多局限于体外，菌株的种类和数量往往不具有代表性。由于多种因素影响药物 PK/PD，开发合适的体外模型来确定抗菌药物的有效性存在挑战。
表 4 药物在体内的 ADME 过程及影响因素
3.3
现有 PK/PD 的数据量有限
目前针对不同病原微生物感染患者的抗菌药物 PK 及 PD 数据量十分有限。特别是重症患者，其生理水平紊乱，目前标准剂量的抗菌药物可能无法实现 PK/PD 目标 [16]。因此，对于每种疾病的监测必须针对疾病本身，并与治疗药物监测（Therapeutic drug monitoring，TDM）相结合，基于这些水平调节剂量（输注持续时间或给药频率）来改变给药方式，同时结合现有信息技术，建立 PK/PD 的大数据平台。
3.4
循证医学证据缺乏
对 PK/PD 概念的理解有助于临床医师确定治疗失败的原因及寻找有效的补救措施，但目前缺乏高质量的临床研究。多数研究是在不同的患者群体中进行，其结论存在异质性。对于多重耐药菌，多数研究推荐联合给药方案，而联合治疗方案并未达成统一意见，不同的组合也给临床医生的选择造成困扰。
PK/PD 理论的展望
PK/PD 理论将抗菌致病菌-人体-药物三者有机的结合，理论体系内容复杂，覆盖面广泛，对其充分的理解，可以帮助临床医师确定治疗失败的原因及补救措施。然而，在临床应用过程中，仅靠临床医师一人往往难以实现 PK/PD 理论的全面应用。
在临床工作中，检验医师通常最熟悉病原微生物的特点，其快速地明确病原微生物是治疗感染性疾病的关键。临床医师则与患者直接接触，往往最了解患者的疾病特点，其准确的选用抗菌药物是合理使用抗菌药物的基石。而药师可以为临床医师提供精准的用药指导，进而提高医疗质量。
因此，有必要让检验医师、临床医师和药师相互支持与配合，进而实现「快准精」的临床决策。
