ChiCAST视点
编者按：华人抗菌药物敏感性试验委员会（ChiCAST）是欧洲临床微生物和感染病学会（ESCMID）欧洲药敏试验委员会（EUCAST）下设在中国的药敏委员会，该委员会于 2017 年 3 月成立，委员来自中国两岸三地、欧洲、美国，专家领域涵盖临床微生物学、临床感染病学、临床药理学、畜牧兽医学、抗菌药物制药企业及感染诊断企业。委员会下设临床细菌学组、临床真菌学组、临床药理学组、临床感染学组及畜牧兽医学组等亚专业组。主要任务为药敏试验相关内容（如方法学、折点等）标准化，开展有价值的药敏相关临床研究，对有争议的临床标本检测进行确认和鉴定，建立 ChiCAST 网站，传播 EUCAST 文件，开展国际间合作与交流，开展临床微生物实验室标准化培训和宣传教学，促进我国抗菌药物敏感性试验工作的健康发展。
以下为大家带来《临床路径与感染病规范诊治》。
供稿：
谢 云（西北妇女儿童医院）
康 梅（ChiCAST 委员，四川大学华西医院）
审校：
肖 盟（ChiCAST 学术部秘书，北京协和医院）
背景
目前，淋球菌感染的发病率仍在上升。2016 年，美国报告的淋球菌感染病例为 468514 例，比上年增长 18.5% 1。男性最常见的是尿道炎，女性最常见的是宫颈炎。然而，并非所有淋球菌感染均具有特异性症状。此外，高达 80% 的染病妇女无临床表现或仅出现轻微症状，可能被误诊为普通膀胱或阴道炎 2。然而，淋球菌感染可能带来严重的后遗症。因此，通过实验室检测确认潜在或可疑的病例至关重要。目前推荐的首选检测方法仍是核酸扩增检测（NAAT）3。
淋球菌感染的治疗与耐药性的出现
早在 20 世纪 30 年代，磺胺类药物是治疗淋球菌感染的一线抗菌药物，然而耐药菌株随之出现，并导致越来越多的临床治疗失败案例。此后几十年，青霉素成为淋球菌感染治疗的首选药物，直到由于染色体介导的青霉素结合蛋白改变、和质粒介导的产β-内酰胺酶青霉素耐药株出现。
此后投入临床使用的药物包括四环素、大观霉素、氟喹诺酮类和头孢克肟等，但均出现了耐药菌株（见表 1）4,5。根据疾病预防控制中心（CDC）报告，超过四分之一的淋球菌对青霉素、四环素和环丙沙星中的至少一种耐药；超过 5% 的菌株对这三种抗菌药物全部耐药 6。
表 1. 淋病奈瑟菌推荐治疗年代
表 2. 目前推荐的非复杂性的的宫颈、尿道和直肠淋菌感染的经验治疗方案
注意：(1) 如果没有头孢曲松，可使用单次口服头孢克肟加单次口服阿奇霉素或口服多西环素 7 天。(2) 如果患者对头孢菌素过敏，可考虑单次口服阿奇霉素。完整的抗菌治疗建议可在 www.cdc.gov/std/tg2015/gonorhea.htm 上查阅。
自 2010 年以来，在确证头孢克肟不适用于非复杂性淋球菌感染的经验性治疗后，CDC 的推荐方案是头孢曲松 250 mg IM + 阿奇霉素 1 g PO（见表 2）7。
然而，最新美国淋球菌耐药监测项目（GISP）已发现相关抗菌药物的耐药性，并且头孢克肟和头孢曲松的 MIC 值正在逐渐上升 8。此外，根据 CLSI 折点判定头孢噻肟与头孢曲松敏感的淋球菌，若 MIC 值在 CDC「警示」范围内（CDC 定义为头孢噻肟 MIC ≥ 0.25 μg/mL、头孢曲松 MIC ≥ 0.125 μg/mL，均低于 CLSI 敏感折点），仍可能导致治疗失败 9。
监测还发现，尿路淋球菌分离株中阿奇霉素敏感性降低（定义为 MIC ≥ 2.0 μg/ml）的菌株从 2013 年的 0.6% 上升到 2014 年的 2.5% 8。特别值得关注的是，近期出现了对头孢曲松高度耐药的分离株：日本、法国和西班牙发现的相关菌株头孢曲松 MIC 值在 1-4 μg/mL（敏感折点 ≤ 0.25 μg/mL）4。
2018 年 3 月，英国公共卫生部报告了一例由头孢曲松耐药（MIC 0.5 μg/mL）同时阿奇霉素非野生型（MIC>256 μg/ml）淋球菌感染导致治疗失败的病例 10。在该病例中，患者在症状出现前一个月在东南亚有冶游史。大剂量头孢曲松（1 g）和大观霉素治疗未能治愈患者的咽部感染。尽管 CLSI 折点中没有厄他培南临床折点，但该菌株对厄他培南 MIC 低（0.032 μg/mL）；患者经过三天的厄他培南静脉注射后成功治愈。该病例呈现的可能是淋球菌耐药问题的冰山一角，但到目前为止尚未有更多头孢曲松和/或阿奇霉素耐药菌株的报道。
检测淋球菌的新发耐药性：实验室能做些什么？
2013 年之前，CLSI 不建议对淋球菌分离株进行常规的抗菌药物药物敏感性试验，因为经验性治疗所用的抗菌药物敏感性较高。然而，随着病原耐药性日趋严重，CLSI 已修改相关指南，目前建议在治疗失败的情况下推荐进行淋病奈瑟菌的培养和药敏试验 11。
淋病奈瑟菌药敏试验的标准见 CLSI M02（纸片扩散法）和 M07（MIC）文件。CLSI M100 中提供了折点，建议测试的抗菌药物应包括：头孢曲松、头孢克肟、环丙沙星和四环素 11。需要提出的是，尽管可以使用纸片扩散法，但基于琼脂稀释法的 MIC 测定最为准确，同时可以监测抗菌药物 MIC 的变化。
尽管核酸检测目前可用于淋球菌感染诊断，但其不具有预测菌株药物敏感性的能力，因此临床实验室应具备淋球菌培养和药敏试验的能力。
在 2014 年的一次 CAP DEX-A 质评中，共计 197 个参与实验室报告患者关节液中淋球菌阳性，但只有不到 10% 的实验室提供了该分离株的药敏结果。此外，虽然大多数实验室报告了β-内酰胺酶检测的结果，但该检测仅能预测青霉素类药物的敏感性 12。另外，血液、关节液等标本无法进行核酸检测，因此疑似播散性感染患者相关标本应考虑进行淋球菌培养。
临床实验室还应对经验性治疗失败患者进行淋球菌培养，以进行药物敏感性检测。目前已有部分预测淋病奈瑟菌抗菌药物敏感性的分子生物学方法 13,14 可以用于流行病学监测，但大多数仍处于研发阶段；另外不同区域的流行菌株可能具有不同的耐药机制，因此分子诊断方法临床实用性有限。
在美国，治疗失败中最常见的是发生再感染，而非实际治疗失败 7。然而目前对 MIC 折点和治疗失败之间相关性的研究仍然不足。因此，除进行培养和药敏试验，出现表 3 中情况时，实验室人员应向当地卫生部门以及临床医师报告（见表 3）6。此外，治疗失败的患者的临床分离株应保存在当地实验室及公共卫生实验室，并进行进一步检测。
表 3. 疑似头孢菌素耐药淋球菌感染病例的实验室标准
