ChiCAST视点
编者按：华人抗菌药物敏感性试验委员会（ChiCAST）是欧洲临床微生物和感染病学会（ESCMID）欧洲药敏试验委员会（EUCAST）下设在中国的药敏委员会，该委员会于 2017 年 3 月成立，委员来自中国两岸三地、欧洲、美国，专家领域涵盖临床微生物学、临床感染病学、临床药理学、畜牧兽医学、抗菌药物制药企业及感染诊断企业。委员会下设临床细菌学组、临床真菌学组、临床药理学组、临床感染学组及畜牧兽医学组等亚专业组。主要任务为药敏试验相关内容（如方法学、折点等）标准化，开展有价值的药敏相关临床研究，对有争议的临床标本检测进行确认和鉴定，建立 ChiCAST 网站，传播 EUCAST 文件，开展国际间合作与交流，开展临床微生物实验室标准化培训和宣传教学，促进我国抗菌药物敏感性试验工作的健康发展。
以下为大家带来《曲霉 IgG 抗体检测可减少结核患者合并 CPA 的漏诊》。
撰稿：
杜君洋 张园 王贺（北京市重点实验室丹娜生物分中心、ChiCAST 委员）
审校：
赵颖（北京协和医院、ChiCAST 学术部秘书）
结核病患者合并 CPA 发病率高，在 6%-18% 之间，且容易被漏诊，血清学检测可以对 CPA 进行早期诊断，降低死亡率。
2018 年，估计有 1000 万新发结核病患者，三分之二的结核病患者来自 8 个国家：印度（27%）、中国（9%）、印度尼西亚（8%）、菲律宾（6%）、巴基斯坦（5%）、尼日利亚（4%）、孟加拉国（4%）和南非（3%）。
我国成为结核发病的第二大国 [1]。结核病常会合并真菌感染，导致疾病的进一步恶化，死亡率较高 [2]。
本文旨在探讨结核合并慢性肺曲霉病（CPA）的流行病学、发病机制及曲霉 IgG 抗体检测的临床意义，为减少结核病合并 CPA 漏诊提供临床依据。
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NO.壹
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结核病合并 CPA 的流行病学调查
结核病是 CPA 主要的基础疾病之一 [3-4]。据估计，结核病合并的 CPA 全球患病人数为 120 万以上。
大范围文献回顾，确定了有关肺结核之后残余肺空洞方面的研究，估计肺结核之后 CPA 的全球发病率。
经查实，21%（美国）到 35%（中国台湾）的肺结核病人产生肺空洞，并且其中约 22% 的病人患有 CPA。David W Denning 教授基于模型分析估计五年期内 CPA 的期间患病率范围。
2007 年, 全球有 770 万例肺结核，其中估计有 372,000 例患有慢性肺曲霉病，各地发病数介于欧洲的 11,400 例和东南亚的 145,372 例之间。
CPA 患病率处于每 10 万人小于 1 例（西欧大国和美国）至每 10 万人 42.9 例（尼日利亚和刚果民主共和国）之间。
中国和印度五年期患病率居中，分别为每 10 万人 16.2 例和 23.1 例 [5]。2015 年伊朗的一篇研究显示 124 位结核病患者中，13.7% 的患者同时感染 CPA[4]。患结核病后五年期 CPA 患病率估计为 117 万例，患病率达到 18 人/10 万人 [5]。
2018 年的一篇研究显示 496 例 CPA 患者中，有 57%（267 例）患有结核病 [6]。近期朝阳医院发表的研究也显示 70 例 CPA 患者中，患有结核病的患者占 35.7%（25 例）[7]。
CPA 往往发病隐匿，短期内致死率能达到 20-33%，未经干预时死亡率可达 50% 以上 [5,8]。
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NO.贰
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结核病容易合并 CPA 的发病机制及临床表现
结核病患者容易合并 CPA 的发病机制主要包括以下几点：
1、 抗结核药物治疗疗程长，部分抗结核药属于广谱抗生素，可能是导致菌群失调、真菌感染的原因；
2 、肺组织结构的破坏、支扩、空洞为曲霉菌提供定植繁殖的场所；
3、 吞噬细胞和中性粒细胞功能的降低可增加曲霉病的风险；
4 、结核病的免疫是 T 细胞介导的细胞免疫。Th1、Th2 细胞协调平衡，在抗结核中发挥重要作用，细胞免疫功能受损增加了肺结核合并曲霉病的几率 [9]。
CPA 患者最常见的临床表现包括：体重减轻，慢性咳嗽，严重程度不一的咯血，疲劳和/或呼吸短促 [10]，偶尔会发生发烧和盗汗。
影像学表现主要包括：肺曲霉球；空洞、小空洞、空洞周围浸润增多或纤维化增加；结节影；肺叶的严重纤维性结构破坏，进行性实变伴「脓肿形成」等 [8]。
由于 CPA 与结核病有相似的临床表现和影像学特征，难以早期诊断，及时治疗。
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NO.叁
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曲霉 IgG 抗体检测
可用于结核病患者合并 CPA 的诊断
美国传染病学会（IDSA）曲霉病指南和欧洲呼吸学会与临床微生物与传染病学会（ERS/ESCMID）CPA 指南均明确指出曲霉 IgG 抗体水平升高是 CPA 诊断的必要依据之一。
该方法是最敏感的微生物学方法 [8,11]，特异性近 100%[12]，误诊率低。
一项来自英国的包含 241 例 CPA 患者和 100 例健康人血清样本的大型研究结果表明，曲霉 IgG 抗体试剂盒检测 CPA，AUC 值为 0.902-0.996，敏感性为 75-96%，特异性为 97-99%[12]。
2019 年 Medicine 杂志上发表了一篇前瞻性研究，肯定了曲霉 IgG 抗体检测在中国人群 CPA 的诊断价值，研究结果显示，曲霉 IgG 抗体检测 CPA 的敏感性和特异性分别为 70.00% 和 82.80%。
2019 年 Frontiers in Microbiology 杂志上发表了一篇关于曲霉 IgG 抗体检测在 CPA 诊断和随访的前瞻性研究。研究结果显示，曲霉 IgG 抗体在 CPA 患者诊断的敏感性和特异性分别为 84.1% 和 89.6%，抗真菌治疗的 CPA 患者曲霉 IgG 抗体水平随着患者病情好转而逐渐下降。
2019 年 BMC Infectious Diseases 杂志上发表了一篇曲霉 IgG 抗体检测在 CPA 诊断价值研究，研究结果显示曲霉 IgG 抗体检测在 CPA 的敏感性和特异性分别为 78.6% 和 94.4%。
2015 年 Rita Oladele 发表的一篇 poster 显示，涂阴肺结核或肺结核治疗失败的病人中约 30% 呈曲霉 IgG 抗体检测阳性。
2018 年的一篇结核合并 CPA 的研究指出，对排除复发性结核，并且曲霉特异性 IgG 抗体水平升高，影像学发生病变，伴有咳嗽或咯血的结核病患者，可以认为合并 CPA 感染 [13]。
同时台湾国立大学医学院发表的关于曲霉 IgG 抗体筛查结核病患者合并 CPA 的研究发现：陈旧性结核患者曲霉 IgG 抗体的阳性率最高，在阈值为 20 mgA / L 时，IgG 抗体阳性率为 55.7%（107/192）；在不同年龄段的人群中，年龄低于 45 岁的人群曲霉 IgG 抗体的阳性率最高，在阈值为 20 mgA / L 时，IgG 抗体阳性率高达 50.8%（218/429）[14]。
总结
对于肺部影像学发生改变或抗痨疗效不佳的结核病患者，建议进行曲霉 IgG 抗体检测判断是否伴有 CPA，做到早期诊断，早期治疗！
参考文献
[1]. Goals MD, Goals SD, Strategy STB, Strategy ETB, Mdg T, Tb H, et al.gtbr2015_executive_summary WHO 2015 REPORT
[2]. Aghili S R, Shokohi T, Hedayati M T, et al. Invasive forms of Candida and Aspergillus in sputum samples of pulmonary tuberculosis patients attending the tuberculosis reference laboratory in Ghaemshahr, Northern Iran: An analysis of samples collected during the past 10 years[J]. International journal of mycobacteriology, 2016, 5: S179-S180.
[3]. Smith NL, Denning DW: Underlying conditions in chronic pulmonary aspergillosis including simple aspergilloma. Eur Respir J 2011, 37:865-872.
[4]. Hedayati MT, Azimi Y, Droudinia A, Mousavi B, Khalilian A, Hedayati N, Denning DW: Prevalence of chronic pulmonary aspergillosis in patients with tuberculosis from Iran. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2015, 34:1759-1765.
[5]. Denning DW, Pleuvry A, Cole DC: Global burden of chronic pulmonary aspergillosis as a sequel to pulmonary tuberculosis. Bull World Health Organ 2011, 89:864-872.
[6]. Zhan M, Xu B, Zhao L, et al. The Serum Level of IL-1B Correlates with the Activity of Chronic Pulmonary Aspergillosis[J]. Canadian respiratory journal, 2018, 2018.
[7]. Guo Y, Bai Y, Yang C, et al. Evaluation of Aspergillus IgG, IgM antibody for diagnosing in chronic pulmonary aspergillosis: A prospective study from a single center in China[J]. Medicine, 2019, 98(16).
[8]. Denning D W, Cadranel J, Beigelman-Aubry C, et al. Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management[J]. European Respiratory Journal, 2016, 47(1): 45-68.
[9]. Sun Z, Zhu P, Li L, et al. Adoptive immunity mediated by HLA-A* 0201 restricted Asp f16 peptides-specific CD8+ T cells against Aspergillus fumigatus infection[J]. European journal of clinical microbiology & infectious diseases, 2012, 31(11): 3089-3096.
[10]. Denning D W, Pleuvry A, Cole D C. Global burden of chronic pulmonary aspergillosis as a sequel to pulmonary tuberculosis[J]. Bulletin of the World Health Organization, 2011, 89: 864-872.
[11]. Patterson T F, Thompson G R, Denning D W, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America[J]. Clinical Infectious Diseases, 2016, 63(4): e1-e60.
[12]. Page I D, Richardson M D, Denning D W. Comparison of six Aspergillus-specific IgG assays for the diagnosis of chronic pulmonary aspergillosis (CPA)[J]. Journal of Infection, 2016, 72(2): 240-249.
[13]. Page I D, Byanyima R, Hosmane S, et al. Chronic pulmonary aspergillosis commonly complicates treated pulmonary tuberculosis with residual cavitation[J]. European Respiratory Journal, 2019, 53(3): 1801184.
[14]. Lee M, Huang H, Chen L, et al. Seroprevalence of Aspergillus IgG and disease prevalence of chronic pulmonary aspergillosis in a country with intermediate burden of tuberculosis: a prospective observational study[J]. Clinical Microbiology and Infection, 2020.