重症流感合并侵袭性曲霉病（IA）发病率高、死亡率高，血清学检测可以对 IA 进行早期诊断，降低死亡率。

WHO 数据显示全球每年有 3-5 百万人发生严重的流感疾病，在住院患者中有 5-10% 的患者需要入住 ICU^[1-2]。细菌性肺炎仍然是流感的主要并发症，直至 2009 年 H1N1 流感大流行之后，关于重症流感合并侵袭性曲霉病的报道才逐渐增加（图 1）^[3]。本文旨在根据公开发表的研究整体分析重症流感合并侵袭性曲霉病的发病率、死亡率、发病机制、临床表现、高危因素和早期诊断的方法。

注：原图引自[Vanderbeke L, et al. Invasive pulmonary aspergillosis complicating severe influenza: epidemiology, diagnosis and treatment.[J]. Current Opinion in Infectious Diseases, 2018, 31(6): 471-480.] ^[3]

2018 年刊登于医学类顶级期刊柳叶刀子刊 Lancet Respir Med 的一篇关于重症流感合并侵袭性肺曲霉病（IPA）的报道引起了医学界的广泛关注：重症流感患者 IPA 的发病率为 19%（83/432），其中，免疫功能低下流感患者 IPA 的发病率高达 32%（38/117）^[4]。流感患者中伴有 IPA 死亡率为 51%，非 IPA 死亡率为 28%。其中，免疫功能低下伴有 IPA 的流感患者死亡率高达 71%，非免疫功能低下死亡率为 33%。由此可见，IPA 使流感患者的死亡率明显升高，尤其在免疫功能低下的流感患者中最高（图 2）^[4]。

另外一项单中心回顾性研究显示，2009-2010 年 H1N1 流感季节入住 ICU 的 40 例重症 H1N1 肺炎患者，有 23% 的患者继发 IPA(9 例)^[5]。Martin-Loeches 等 ^[6] 报道的 2009-2015 年间西班牙的 2901 位重症流感患者中，在入住 ICU 的第二天，曲霉感染的发病率达到 7.2%。68 例重症流感合并曲霉病患者，死亡率为 47%^[7]。同时对已报道过的 128 例重症流感合并 IPA 患者进行研究，总体死亡率高达 57%^[3]。

另一篇回顾性研究分析了 2015 年 1 月至 2016 年 3 月的 124 例重症流感成人患者，其中 21 例合并曲霉感染（17%）。ICU 重症流感患者合并曲霉感染的死亡率（66.7%）均高于没有合并感染的患者（15.4%）和患有其他社区获得性合并感染的患者（23.7%）^[8]。

图 2：IPA 在重症流感患者中发病率明显增高，且会大大增加死亡率 ^[4]

注：原图引自[Schauwvlieghe A F A D, et al. Invasive aspergillosis in patients admitted to the intensive care unit with severe influenza: a retrospective cohort study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2018, 6(10): 782-792.]

通过研究流感合并曲霉病的发病机制发现：在正常生理条件下，宿主对曲霉感染是通过天然免疫和适应性免疫进行调节。但是，流感病毒会破坏这种天然免疫，破坏气道微环境使曲霉致病。

临床发现流感患者继发曲霉感染会造成细胞免疫受损，主要表现是淋巴细胞数目降低，CD4 细胞水平降低。气管镜表现出气道坍塌明显，粘膜充血水肿，表现出大量白苔，触之易出血。CT 表现出空洞、结节、斑片影等。

一篇关于重症流感合并侵袭性曲霉病的综述报道：128 例重症流感病毒肺炎患者曲霉感染的高危因素主要包括：使用一种或多种免疫抑制药物（25%）、血液系统恶性肿瘤（15%）、糖尿病（15%）、住院期间接受过皮质类固醇治疗（48%）和 H1N1 患者（87%）^[3]。

因为重症流感合并侵袭性曲霉病的发病率和死亡率都很高，所以对重症流感合并 IA 的诊断是非常必要的。

最近在荷兰进行的一项多中心回顾性研究显示 23 例入住 ICU 的重症流感合并曲霉感染患者的死亡率为 61%，存活患者开始抗真菌治疗的时间是流感确诊后的 2 天左右，死亡患者开始抗真菌治疗时间为流感确诊后的 9 天左右，可见早期诊断早期治疗与患者的存活率有直接的关系（图 3）^[9]。因此对于重症流感合并曲霉感染的患者应该尽早诊断，及时治疗，降低患者死亡率。

图3：IPA的早期诊断与治疗是降低死亡率的关键^[8]

注：原图引自[Ku Y H, et al. Higher mortality of severe influenza patients with probable aspergillosis than those with and without other coinfections[J]. Journal of the Formosan Medical Association, 2017, 116(9): 660-670.]

侵袭性曲霉病的诊断方法主要包括组织活检、影像学、培养和血清学方法等。组织活检对于重症流感患者存在非常大的风险，可能会导致呼吸系统并发症和出血，所以组织活检并不推荐用于重症流感患者 ^[3]。影像学检测方法对曲霉感染诊断的特异性低，时间较晚 ^[10]。

重症流感患者肺泡灌洗液（BALF）支气管镜检查是推荐的一种诊断方法 ^[3]，可做培养，也可通过血清学检测方法进行诊断。在 18 位重症流感合并 IA 患者中，BALF 培养敏感性为 78%，BALF 半乳甘露聚糖抗原（GM 试验）检测敏感性为 94%，血清 GM 检测敏感性为 64%-71%^[4,9]，但是培养方法耗时较长，不利于疾病的早期诊断早期治疗。

血清学检测方法对 IA 的诊断具有早期、快速、敏感性高等特点 ^[11]。Lore Vanderbeke^[3] 建议如果重症流感患者的血清 GM 试验显示阳性，即使没有合并曲霉感染的高危因素存在，也应立即进行抗真菌治疗。曲霉 IgG 抗体也可用于 IA 的诊断，根据患者自身免疫情况的不同，检测的敏感性为 29%-100%^[12]。

综上重症流感合并侵袭性曲霉病具有很高的发病率和死亡率，医护人员应该加强对重症流感合并曲霉感染的认识，对重症流感患者宁可逐一筛查是否伴有侵袭性曲霉病，也不可漏诊一个，做到早期诊断，早期治疗，从根本上提升患者的生存率！