作者：张罗、韩德民

北京市耳鼻咽喉科研究所、首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科

急、慢性鼻窦炎是耳鼻咽喉头颈外科的常见病。在美国，每年急性细菌性鼻及鼻窦炎(acute bacteriaI rhinosinusitis，ABRS)的发病例数约有2千万，由此导致的抗菌药处方数量在所有抗茵药处方中占第五位(7％～12％)，每年造成的医疗费用超过35亿美元。在我国， (急性和慢性)鼻窦炎从传统上即被列为耳鼻咽喉科“三炎一聋”之一，以凸显其对人们日常生活健康的重要影响。近年来，伴随着放射影像技术、药物研发和手术技术水平的提高，鼻窦炎的综合诊治水平也有了长足的进步。一般而言，病程在4周内可诊为急性鼻窦炎，超过12周可诊为慢性鼻窦炎，病程在4～12周之间可诊为亚急性鼻窦炎。本文就目前鼻窦炎的病原菌研究和抗茵药治疗领域的部分相关问题做一简要介绍。

一般认为健康成人的鼻窦处于无菌状态，但鼻腔和鼻咽部有大量正常菌丛存在，包括：凝固酶实验阴性葡萄球菌、棒状杆菌属(Corynebacterium)和金黄色葡萄球菌(StaphyIococcus   aureus)。急性细菌性鼻窦炎通常继发于上呼吸道病毒感染，其他诱发因素还包括：变态反应、外伤和牙源性感染等。从上呼吸道病毒感染的自然病程来看，咽痛、发热、咳嗽和流涕等症状应在起病后5～7天明显缓解，到10天左右多数症状消失。如果上呼吸道感染症状在5～7天左右加重或存在10天以上仍无好转迹象，则应考虑合并细菌感染的可能性，继发鼻窦急性炎症病程一般在30天以内。病原茵在体外培养中的浓度应达到1000个菌落/ml。

总体而言，鼻窦炎的主要病原菌包括：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus infIuenzae)和卡他莫拉菌(Moraxella catarrhaIis)。由于患者年龄和病程长短的不同，可导致病原菌的不同。同时，疾病的急性和慢性病程中，病原菌的种类也存在差异。

1 细菌性鼻窦炎的病原菌

1.1 细菌学基础

尽管细菌、病毒和真菌均属微生物，但因细胞结构特点不同而分属不同的(生物)界别：细菌是原核细胞型微生物的代表，属于原核生物界；病毒是非细胞型微生物的代表，属于病毒界；而真菌是真核细胞型微生物的代表，属于真菌界。广义的细菌包括古细菌、蓝细菌和真细菌，而真细菌又包括：细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和放线茵等。临床所谓的细菌(bacterium)实际是真细菌(eubacteria)的分支。细菌菌体从外向内依次为细胞壁、细胞膜、胞质和核质。多数细菌适宜在中性或弱碱性(pH 7.0～7.6)环境生长。

细菌的分类方法较多，根据革兰染色的结果，可将细菌分为：

①革兰阴性(G^－)菌;

②革兰阳性(G⁺)菌。

根据细菌外形可将其分为：

①球菌(双球菌、链球菌、四联球菌和葡萄球菌);

②杆菌(大杆菌、小杆菌和球杆菌;

③螺旋菌(弧菌和螺菌)。

根据细菌生长对氧气的需求程度可将其分为：

①专性需氧菌；

②微需氧菌；

③兼性(厌氧)菌；

④专性厌氧茵，多数病原菌属于兼性(厌氧)菌。厌氧菌培养技术一直是鼻窦炎病原菌研究中的难点，在相当程度上影响了厌氧菌的检出率。目前国际上只有Brook和Finegold等为代表的少数研究机构保持较高的厌氧菌检出率。

从致病性的角度，一般可将细菌分为：

①化脓性细菌：鼻科常见的有葡萄球菌属的金黄色葡萄球菌(G⁺)、链球菌属的肺炎链球菌(G⁺)和莫拉菌属的卡他莫拉菌(G^－)等；

②呼吸道感染细菌：流感嗜血杆菌(G^－)与鼻科感染关系密切；

③厌氧性细菌：分为厌氧芽胞梭菌和无芽胞厌氧菌两大类，后者包括类杆菌属(G^－)、普雷沃菌属(G^－)、梭杆菌属(G^－)和消化链球菌属(G⁺)等与鼻科感染密切相关；

④肠道感染细菌；

⑤动物源性细菌；

⑥放线菌与诺卡菌等。

1.2 成人急性细菌性鼻窦炎的病原菌

多数(75%)急性细菌性鼻窦炎为单个病原菌感染，少数(约25%)为两个种属病原菌联合感染。主要的病原菌是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌，分别占41%和35%，即75%以上的成人急性鼻窦炎是由上述两种病原菌导致的，其他常见病原菌包括：厌氧菌(7%)、链球菌属(7%)、卡他莫拉菌(4%)和金黄色葡萄球菌(3%)等。

Brook的系列研究报告了不同鼻窦发生急性炎症的病原菌：与牙源性感染相关的急性上颌窦炎多为单一厌氧菌感染(50%)，需氧菌和厌氧菌混合感染也不少见(40%)，单一需氧菌感染少见(10%)。

常见厌氧菌依次为：G^－杆菌、消化链球菌属(Peptostreptococcus)和梭杆菌属(Fusobacterium)；常见的需氧菌依次为：α溶血性链球菌、微需氧链球菌(microaerophiIic streptococci)和金黄色葡萄球菌。同时，半数病原菌(50%)为产β内酰胺酶细菌(beta-Iactamase-producing bacteria，BLPB)。β内酰胺酶可通过打开药物的β内酰胺环而破坏其抗菌能力，细菌因而产生对抗β内酰胺类抗生素的作用。大多数急性额窦炎为单一需氧菌或兼性菌感染(87%)，需氧菌和厌氧菌混合感染少见(13%)，常见的需氧菌或兼性菌依次为：流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌。

多数急性蝶窦炎为单一需氧菌或兼性菌感染(62%)，单一厌氧菌感染以及需氧菌和厌氧菌混合感染均较少见(19%)。其中，需氧菌和兼性茵多见的是：金黄色葡萄球菌、链球菌属和流感嗜血杆菌。

由此可见，除与牙源性感染相关的急性上颌窦炎外，急性细菌性鼻窦炎的主要病原菌为需氧茵或兼性菌。

1.3成人慢性鼻窦炎的病原菌

由细菌感染导致的鼻窦慢性炎症病程一般在90天以上。由于在培养方法、取材部位和消毒方法、是否应用抗菌药，以及病例选择等方面存在诸多差异，因此，不同的研究者报告的病原菌有较大差异。在培养出的需氧菌方面，污染细菌(α链球菌和胶原酶阳性葡萄球菌)最多见，其次是金黄色葡萄球菌和草绿色链球菌(viridans streptococci)，污染细菌通常不是病原菌。

Finegold等的多中心研究发现，近半数(48%)的慢性上颌窦炎为混合菌感染，单一需氧菌感染(44%)远多于单一厌氧茵感染(9%)。常见的需氧菌依次为：链球菌属、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和卡他莫拉菌；常见的厌氧菌依次为：普雷沃菌属(PrevoteIIa)、厌氧链球菌和梭杆菌属。同时，慢性上颔窦炎的复发常与厌氧茵感染关系密切。

Broo报告多数慢性上颌窦炎为单一厌氧菌感染(56%)，其次为需氧菌和兼性菌混合感染(32%)，单一需氧菌或兼性菌感染少见(12%)。厌氧菌中多见的是：厌氧球菌和类杆菌属；需氧菌和兼性菌中多见的是：链球菌属和金黄色葡萄球菌。其中，44%的类杆菌属为产β内酰胺酶菌。

同一作者于2005年报告与牙源性感染相关的慢性上颔窦炎多为需氧菌和厌氧菌混合感染(50%)，单一厌氧菌感染也不少见(39%)，单一需氧菌感染少见(11%)。主要的需氧菌依次为：α溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌和微需氧链球菌；主要的厌氧菌为：G^－杆菌、消化链球菌属和梭杆菌属。

其中，多数病原菌(75%)为产β内酰胺酶细菌。慢性额窦炎多数为单一厌氧菌感染(54%)，单一需氧菌或兼性菌感染少见(23%)，单一需氧菌和厌氧菌混合感染也较少见(23%)。常见的厌氧菌依次为：普雷沃菌属、消化链球菌属和梭杆菌属；

常见的需氧菌为G^－杆菌，包括：流感嗜血杆菌、肺炎克雷白杆菌(KIebsielIa pneumoniae)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。慢性蝶窦炎中单一厌氧菌感染，以及厌氧菌和需氧菌混合感染的比例大致相同(43%)，而单一需氧菌或兼性菌感染少见(13％)。

常见的需氧菌主要是G^－杆菌，包括：肺炎克雷白杆菌、大肠埃希杆菌(Escherichia coIi)和铜绿假单胞菌；常见的厌氧菌有：消化链球菌属、普雷沃菌属和梭杆菌属。上述研究表明，厌氧菌感染是慢性鼻窦炎发病机制中重要的致病因素，而厌氧菌的检出率可在0～100%之间波动，其中一个主要的原因是厌氧菌培养的技术因素。

1.4 儿童急性和慢性鼻窦炎的病原菌

近年来，有关儿童急性鼻窦炎的研究数据并不多见，主要参考10余年前的研究结果。常见的病原茵依次为：肺炎链球菌、卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌，其余病原菌较少见。多数慢性鼻窦炎患儿(60%)培养出流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和卡他莫拉菌等常见病原菌。而Brook等除发现儿童慢性上颌窦炎常见流感嗜血杆菌和肺炎链球菌等需氧菌外，也存在普雷沃菌属和消化链球菌属等厌氧菌感染。

2 抗菌药的临床药理学

2.1  研发历史

1906年德国的埃利希(Paul Ehrlich)应用苯胺蓝对细菌进行染色并在显微镜下进行观察，并发现该染料可以对细菌选择性地着色并将其杀死，他创用化学治疗(chemotherapy)一词，并使用胂凡钠明(saIvarsan)治疗梅毒，被认为是现代化学(药物)治疗的开端。

1935年德国的多马克(Gerhard Domagk)从染料中提取磺胺(suIphonamide)，为肺炎和脑膜炎等感染性疾病的治疗开创了新篇章，并因此获得1939年的诺贝尔奖。

1928年弗莱明(Alexander Fleming)意外验证了青霉菌中的青霉素可抑制细菌生长，随后弗洛里(Howard walter FIorey)和谢安(Ernest Boris Chain)在实验室制备青霉素，并证实了它的临床安全性，1 942年通过培养青霉菌生产出苄青霉(benzyIpenicillin)。由于在青霉素大量制备和临床应用方面取得了突出成绩，上述三人分享了1945年的诺贝尔奖。1957年合成了青霉素核酸，自此开始了半合成类青霉素(semisynthetic peniciIlins)的工业化生产。

2．2抗菌药(antimicrobial drugs)分类

根据来源的不同，可将抗菌药分为：①来源于微生物代谢产物的抗生素，其中又可分为天然抗生素和人工半合成抗生素；②人工合成抗菌药，如磺胺和喹诺酮类抗菌药。

根据所针对的致病微生物的不同，可将抗菌药分为五类：①抗(细)菌药(antibacterial drugs)，②抗病毒药(antiviral drugs)，③抗真菌药(antifungal drugs)，④抗原生动物药(antiprotozoal drugs)，⑤抗蠕虫药(anthelminthic drugs)。

根据对细菌作用的不同结果，分为：①杀菌类药物(bactericidaI)，直接杀死细菌，如青霉素、头孢菌素(cephalosporins)、氨基糖苷类(aminoglycosides)抗菌药、异烟肼(isoniazid)和甲哌力复霉素(rifampicin)等；②抑菌类药物(bacteriostatic)，主要抑制细菌生长，如磺胺、四环素和氯霉索等。

2.3作用机制
抗菌药可针对细菌的不同部位产生作用，包括：①细胞壁：通过选择性地破坏细菌胞壁，使细菌由于过度吸收水分而崩解，而人类等高等生物的细胞无胞壁结构，因而药物对人类是安全的；②胞浆膜：通过破坏胞浆膜的功能发挥抗菌作用；③蛋白合成：通过破坏微生物体中核糖体内肽链的合成发挥抗菌作用；④核酸代谢：直接作用于生物体的DNA或RNA。

由此将抗菌药分为以下三类：

①抑制细胞壁合成的药物：包括β内酰胺类(beta-lactams)，又可分为几个亚类，包括青霉索、头孢菌素和头霉素(cephamycins)等，还有万古霉素和替考拉宁(teicoplanin)等其他细胞壁合成抑制剂；

②蛋白合成抑制剂：包括氨基糖苷类(aminoglycosides)抗菌素，例如链霉素、庆大霉索(gentamicin)和四环素等，大环内酯类(macrolides)药物，如红霉索和克林霉素(clindamycin) 等；

③核酸合成抑制剂：如磺胺类药物通过破坏细菌叶酸合成而抑制细菌生长，还包括喹诺酮类药物等。

2.4 基本临床药理学指标

药理学主要有两个组成部分，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科是药物代谢动力学(pharmacokinetics，PK)，上述指标左右了药物在血清、组织和体液中浓度的变化过程；研究药物对机体的效应及其机制的学科是药物效应动力学(pharmacodynamics，PD)，探讨了血药浓度与药效和毒副作用间的关系。临床关注的药物抗菌活性问题的实质是药物的PK和PD指标间的相关性问题。

最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration，MIC)和最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration，MBC)是评价药物抗菌活性的重要指标，前者更常用。MIC指体外能够抑制培养细菌生长的最低抗菌药浓度，与此同理，MlC50和MIC90分别指体外能够抑制50%和90%培养细菌生长的最低抗菌药浓度。MIC的缺陷在于无法反映药物的抗菌活性随时间变化的特点。给药间期，根据药物在血液中的浓度随时间的变化状况可绘制成血药浓度曲线(图1)，进而得到曲线下面积(area under the curve，AUC)。

临床常用的PK/PD综合指标有：①T>MIC：即血液中抗菌药的浓度高于特定病原菌MIC的时间，反映药物在体内的杀菌能力，图1中T>MIC的绝对时间近6小时，若给药间隔12小时，则T>MIC的相对值近50%；②Peak：MIC比值(ratio)：针对特定病原微生物的血药峰值与MIC的比值；③AUC：MIC比值：针对特定病原微生物的AUC和MIC的比值。

根据抗菌药物发挥药效的作用方式不同，可将其分为4类(表1)

①时间依赖性药物(antimicrobials exhibiting time-dependent killing )：如β内酰胺类抗茵药，药物浓度超过MIC 2～4倍疗效最佳，进一步升高药物浓度并不能增加杀菌效果。药物发挥治疗作用的关键因素是感染部位T>MIC的时间足够长，一般而言，T>MIC超过40%～50%被认为是合理用药的“拐点(breakpoint)”；

②持续效果较好的时间依赖性药物(antimicrobials exhibiting time-dependent killing with moderate to prolonged persistent effects)：如大环内酯类抗菌药，药物作用呈时间依赖性，AUC：MIC比值为25时可发挥最大疗效。同时，对G⁺球菌和流感嗜血杆菌作用持久；

③浓度依赖性药物：当血药浓度高于MIC时可有效杀菌，用药的目的是尽量提高感染部位的药物浓度，评价药物疗效的常用指标是AUC：MIC比值和Peak：MIC比值；

④效果持久的浓度依赖性药物：如氟喹诺酮类药物，药物的最佳杀菌浓度为超过MIC 10～12倍以上(Peak：MIC)。临床常用AUC：MIC比值评价药物的抗菌活性，该值超过30的几率：莫西沙星≥加替沙星≥左氧氟沙星。

评价药物持续性作用效果的主要指标包括：

①用药后疗效(postantibiotic effect，PAE)：指药物对细菌生长持久的抑制作用，所有抗菌药对G⁺菌均有PAE，氨基糖苷类、氟喹诺酮类、四环素类和大环内酯类等抑制蛋白或核酸合成的药物对G^－杆菌呈持久的PAE，而β内酰胺类药物对G^－杆菌呈PAE短暂或没有；

②用药后浓度低于MIC的疗效(postantibiotic sub-MIC，PAE-SME)：药物的PAE-SME可减缓细菌生长，延长PAE的作用时间；

③用药后白细胞增效作用(postantibiotic leukocyte enhancement，PALE)：指细菌在抗菌药的作用下更容易被白细胞吞噬或杀死。

2.5临床药理学指标的应用

根据药物的PK/PD示意图(图2)可计算出抗菌敏感性拐点，更加合理地选择抗菌药。

如图2所示，如果A药和B药均为时间依赖性药物，则决定药物抗菌敏感性最重要的指标为T>MIC，若所针对微生物的MIC为2 μg/ml，A药在给药间期(8小时)的T>MIC超过50%，而B药低于30%，因此A药可能更有效；若所针对微生物的MIC为1μg，ml，则B药的T>MIC超过50%，可以选择。同理可选择浓度依赖性药物，所观测的指标为AUC：MIC比值是否大于25～30。观测不同的抗菌药针对常见鼻窦炎致病菌的PK/PD拐点，可做为临床选择抗菌药的依据之一，同时应参考致病菌的耐药情况。

由于头孢菌素针对肺炎链球菌的MIC是阿莫西林的4倍以上，因而不适用于肺炎链球菌感染，后者被认为是控制链球茵感染的最佳口服药物，添加克拉维酸有助于使药物免受β内酰胺酶的破坏，但无助于增加抗菌活性。针对流感嗜血杆菌感染，阿莫西林的作用不如第三代头孢菌素(如：头孢泊肟酯)。大环内酯类抗菌药对G⁺和部分G^-菌有效，中性至碱性环境更易发挥药效。

多西环素是四环素类药物的衍生物，对肺炎链球菌和卡他莫拉菌敏感。甲氧苄啶/磺胺甲嗯唑(trimethoprim-sulfamethoxazoIe，TMP/SMX)是磺胺甲嗯唑和甲氧苄啶的复方药物，都具有破坏叶酸合成的作用，但作用位点不同，可发挥协同作用。酮内酯类或吉多莱次类药物(ketolides)是新一代半合成抗菌药，作用机制与大环内酯类抗菌药类似，可有效抑制呼吸道病原菌，特别是对大环内酯类耐药的肺炎链球菌，其代表性的药物为替利霉素(telithromycin)，已在欧洲和拉丁美洲国家进入临床应用。

2.6 市场状况

2000年左右的数据分析结果显示，抗感染药在全球药物市场份额中约占10%，而抗菌药物在全球抗感染药物市场中的份额在60%以上，其次为抗病毒药约占13%，然后为抗真菌药约占10%。1998年全球抗感染药物销售额约为400亿美元。抗菌药市场中主要有四类药物：头孢菌素类(约45%)、青霉素类(约20%)、大环内酯类(9%)和喹诺酮类(约19%)。其中，喹诺酮类药物的平均年增长率为7%，而大环内酯类药物的增幅高达23%。磺胺类和四环素类药物均呈下降趋势。

3 急性细菌性鼻窦炎的抗菌药治疗

3.1  目的

由于病原菌是导致急性细菌性鼻窦炎的直接致病因素，因此，抗菌药治疗至关重要，其主要目的有：

①缩短病程；

②使鼻窦恢复正常状态；

③预防出现严重的并发症(如脑膜炎和脑脓肿等)；

④阻断疾病向慢性过程进展。

3.2  抗菌药的选择

首先应掌握病原菌对常用抗菌药的敏感性(表2)。美国耳鼻咽喉变态反应科学会、美国耳鼻咽喉头颈外科学会和美国鼻科学会联合成立的鼻窦和变态反应健康合作组织(Sinus and Allergy Health Partnership)于2000年制订了急性细菌性鼻窦炎抗菌治疗指南，并于2004年进行了修订。

应首先将患者区分为成人患者(表3)和儿童患者(表4)，然后考虑以下问题：
①疾病的严重程度；

②疾病的进展速度；

③是否应用过抗菌药。

患者可大致分为两类：

第一类：症状轻微且过去4～6周内未使用过抗菌药者；

第二类：症状轻微但过去4～6周内使用过抗菌药者或症状较重者，然后分别选择相应的抗菌药治疗。患者近期有抗菌药应用历史可能导致耐药菌出现，应引起关注。需要注意的是，抗菌药的选择应基于明确诊断的基础，由于急性细菌性鼻窦炎通常继发于上呼吸道病毒性感染，病毒感染10天后仍未缓解或感染后5～7天症状加重，出现鼻堵、流涕、面部胀痛(单侧鼻窦体表区域)、涕倒流、嗅觉减退或失嗅、发热、咳嗽、乏力、上齿列痛和耳闷胀感等症状，应考虑急性细菌性鼻窦炎的可能。过早应用抗菌药不但无益于控制病毒性感染，还可能导致增加控制细菌性感染的难度。儿童患者的药物选择和剂量用法更为复杂，宜深人阐述。

在治疗随访过程中，应特别注意患者在治疗72小时内的反应，超过72小时仍无明显治疗效果，意味着治疗失败，在确诊的前提下应考虑增加治疗的强度。氟喹诺酮类药物(加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星)、头孢曲松和阿莫西林，克拉维酸是目前针对肺炎链球茵和流感嗜血杆菌的最佳选择。部分难治性病例可考虑联合应用抗菌药，例如：大剂量(4g，天)的阿莫西林或克林霉素加头孢克肟(cefixime)，或大剂量阿莫西林或克林霉素加甲哌力复霉素。

本文涉及的部分药物参考了： 《中国药品手册年刊》(2004/2005，第8版，美迪医讯亚太有限公司)和《药物临床信息参考》(2004，四川科学技术出版社)。