文献荟萃
来源：中国感染与化疗杂志
作者：曹国英 张菁 奚悦文
近年来新药的研发费用越来越高，风险越来越大。因此如何及早发现新药研发过程中的不利因素，合理评估药物的研发前景对药物研发十分重要。其中药物引发的心电图QT间期延长，虽然发生率不高，但潜在危险性大，心电复极化延长可潜在增加室性心律失常的风险，严重时甚至可引起尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes ventricular heartbeat tachycardia, TdP）。TdP是介于室性心动过速与心室颤动之间的一种特殊类型的恶性心律失常，易致猝死。国内外对此问题已达成基本共识，因此新药研发过程中的及时发现和综合评估对加强QT间期延长药物的认识和管理就显得尤为重要。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）为此于2002年11月发布了非抗心律失常药潜在致QT/QTc间期延长和致心律失常的临床前评价和临床评价两个指导原则的讨论稿。
在抗菌药物中，QT间期延长可发生于大环内脂类（如克拉霉素、红霉素）、酮内酯类（如泰利霉素）和氟喹诺酮类（如：环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、司帕沙星）。
现就全面QT/QTc研究方法在喹诺酮类抗菌药物中研究进展作一综述，探讨新药研发中QT评价的重要性。
喹诺酮类抗菌药物中QTc研究进展
（一）左氧氟沙星和环丙沙星
Makaryus等报道，氟喹诺酮类环丙沙星和左氧氟沙星导致QTc间期延长的可能性较其他氟喹诺酮类药物小。38例感染性疾病患者平均年龄（65±19岁）；女23例，男15例，服用环丙沙星或左氧氟沙星，在给药前及首剂给药后至少48h予以12导联心电图检测，用Bazett’s校正计算公式计算QTc。结果38例患者中治疗课题的环丙沙星和左氧氟沙星对QTc延长的最大延长作用及平均延长作用均为阴性。
Tsikouris等报道在一项开放、自身交叉的临床研究中，13名健康志愿者中随机交叉接受环丙沙星500mg，每日2次，左氧氟沙星500mg，每日1 次或莫西沙星400mg，每日1次，连续7d给药，清洗期1周。给药前、第1剂给药后2h及给药7d后予以12导联心电图检测。结果给药7d后，莫西沙星组出现QTc间期较基线延长6ms，而环丙沙星及左氧氟沙星组未致QTc间期延长。
Taubel等为了探索左氧氟沙星对健康志愿者的QTc间期影响以及ICH-E14中有关QT/QTc最佳阳性对照药的选择，开展了一项4周期、自身交叉设计研究左氧氟沙星1000mg及1500mg、莫西沙星400mg、安慰剂4组在健康志愿者中对QT/QTc的影响。结果莫西沙星400mg组的平均QTcI（基于个体特异性的校正QTc）较安慰剂组延长，给药后3.5h达最大延长时间，为13.19ms；左氧氟沙星1,000mg及1,500mg组的平均QTcI也均较安慰剂组延长，给药后3.5h达最大延长时间，分别为4.42ms（95%置信区间2.44ms,6.39ms）和7.44ms（95%置信区间5.47ms,9.42ms）。因此，作者提出超治疗剂量左氧氟沙星及治疗剂量莫西沙星均可作为QTc研究的阳性对照药。
Sugiyama等报道，全面QT/QTc研究结果在何种程度上需要桥接尚未达到共识。他们比较了日本受试者及高加索受试者（均为健康志愿者）服用左氧氟沙星后的2个研究结果，分析了不同人种间是否存在相似的剂量－效应反应。基于Fridericia公式（QTcF）计算获得的QTc间期变化，与时间点匹配的安慰剂组获得的数据进行血药浓度-剂量分析。高加索受试者中2个给药剂量组的左氧氟沙星几何平均峰浓度呈现预期的QTcF与效应之间的关系，在日本受试者中此预期效应关系较低，但两个人种之间差异无统计学意义。此研究结果提示，高加索人可能对左氧氟沙星致QTcF变化更敏感，而年龄与性别对此无影响。
（二）莫西沙星
氟喹诺酮类抗菌药物莫西沙星可通过微弱阻滞快速激活钾离子通道而预期产生校正的QT（QTc）轻度延长。莫西沙星预期可诱导QTc变化的特点，使其成为新药I期临床试验时全面QT/QTc研究中的阳性对照药。尽管莫西沙星可引起QTc延长，但尚无证据表明莫西沙星会引起心血管事件的增加。
Yan等报道，由于莫西沙星通常作为全面QT/QTc研究中的阳性对照药，因此了解莫西沙星给药后的QTc变化特性对于今后确证研究药物的QTc影响非常重要。作者收集了健康志愿者中进行的20个莫西沙星药物浓度及QTc间期研究的数据，包括14个交叉研究及6个平等研究，评估了莫西沙星给药后24h对QTcF（基于Fridericia公式计算）间期的影响。结果发现对QTc间期延长最大效应发生在达峰时间（Tmax）附近，即给药后2~4h，交叉研究和平行研究最大效应值分别为12ms和11ms。因此，给药后3~5个时间点（Tmax附近）的QTc数据基本能支持莫西沙星诱导QTc间期延长的结论。
（三）新氟喹诺酮类抗菌药物JNJ-Q2
Eichenbaum等报道了一种新型广谱抗MRSA氟喹诺酮类药JNJ-Q2的非临床及临床心血管安全性研究，并与莫西沙星、司帕沙星和氧氟沙星比较。采用hERG基因转运的HEK293细胞、钠通道转运的CHO细胞、豚鼠右心房、冠脉灌注兔左室楔制标本模型、麻醉豚鼠、麻醉且有意识的狗进行了非临床体内外研究，并进行了人体内的全面QT研究。
结果发现JNJ-Q2在非临床模型及人体中的QTc峰值对Tp-Te、QT、QRS和PR间期的影响趋势与非临床研究中钠、钙离子活动一致。JNJ-Q2对这些混合离子通道活动导致的QTc间期延长较莫西沙星、司帕沙星不明显。
该研究也进一步证明了JNJ-Q2在导致QTc间期延长等心血管安全性方面优于莫西沙星。