文献荟萃
来源：中国感染与化疗杂志
作者：黄海辉 张婴元 任振义等
左氧氟沙星(商品名为左氧氟沙星)为氟喹诺酮类抗菌药，1993年在日本上市，1996年以后陆续在欧美亚洲等各国上市。当前，左氧氟沙星500mg每日1次给药方案是欧美等国的标准给药方案。大量临床资料已证实该给药方案的有效性和安全性，且有可能减少耐药菌的产生。为评价左氧氟沙星片500mg日1次给药方案在亚洲感染人群中应用的安全性和有效性，在中国的社区获得性下呼吸道感染及尿路感染患者中对左氧氟沙星500mg片日1次的给药方案进行了临床评价及群体药动学研究(另文发表)。该研究于2006年3月-2007年2月在复旦大学附属华山医院等全国32个研究中心以非对照、开放的方法进行并完成。
方法
本研究为前瞻性、非对照、开放、多中心临床试验，以左氧氟沙星片剂500 mg日1次口服，不同疗程治疗社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性单纯性下尿路感染、急性肾盂肾炎、反复发作性尿路感染与复杂性尿路感染患者，观察其临床征象、实验室检查、影像学改变及微生物学检查等，评价该治疗方案的安全性和疗效。
统计学方法
本研究包括3个分析集
(一)全分析集(full analysis set，FAS) 为所有接受药物治疗的受试者，除外非目标疾病或严重违反GCP者。
(二)符合方案集(per—protocol set，PPS) 在FAS中，剔除下列受试者即为PPS：①不符合纳入或者排除标准；②使用了应该禁止的合并用药；③用药少于3d；④缺失用于评定临床疗效的检查数据；⑤未按照方案服用试验药物。PPS为主要分析资料。
(三)安全性分析集(safety set，SS) 至少接受1次治疗药物者。评估有效性时，根据点估计和正态分布原理计算95％可信区间。评估安全性时，计算不良事件或者药物相关不良事件的患者数和不良事件的发生次数及发生率。
结果
共人选病例1266例，其中全分析集1245例，符合方案集1082例，安全性分析集1245例。在符合方案集中左氧氟沙星治疗各类感染结束后7～14d的疗效评价中。社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、急性单纯性下尿路感染、急性肾盂肾炎、反复发作性尿路感染和复杂性尿路感染的临床有效率分别为96.8%(306/316)、96.0%(360/375)、93.7%(74/79)、98.7%(76/77)、94.9%(93/98)和96.0%(24/25)；微生物学有效率分别为98.4%(120/122)、95.1%(136/143)、97.6%(41/42)、94.1%(48/51)、92.3%(24/26)和81.3%(13/16)；综合疗效有效率分别为91.7%(289/315)、87.2%(328/376)、93.5%(72/77)、89.7%(70/78)、86.7%(85/98)和69.2%(18/26)。临床不良反应发生率为17.3%(215/1245)，主要有头晕、恶心和失眠等；与药物相关的实验室异常发生率为15.7%(191/1213)，主要有白细胞计数减少和肝酶升高等。不良反应多呈轻度和一过性，因不良反应中停者为2.7%，未发生与药物相关的严重不良事件。
表8左氧氟沙星治疗下呼吸道感染细菌清除情况(PPS，治疗结束后7～14 d)
Table 8．Eradication by pathogen for LRTIs at 7-14 days after the end of treatment(analysis set：PPS)
LRTI：lower respiratory tract infection；CAP：community—aquired pneumonia；AECB：acute exacerbations of chroni bronchitis．
表9左氧氟沙星治疗尿路感染细菌清除情况(PPS，治疗结束后7～14 d)
Table 9．Eradication by pathogen for UTIs at 7-14 days after the end of treatment(analysis set：PPS)
Coagulase negative Staphylococcus．
LUTI：lower urinary tract infection；APN：acute pyelonephritis；UTI：urinary tract infection．
讨论
左氧氟沙星是最早用于临床的呼吸喹诺酮类抗菌药，已广泛应用于呼吸道感染、泌尿道感染及皮肤软组织感染。氟喹诺酮类为浓度依赖性抗菌药物，基于药动学/药效学(PK/PD)理念，当其在感染部位达杀菌浓度时，不仅可获得良好疗效，并可减少耐药现象的发生。研究发现当氟喹诺酮类抗菌药的Cmax/MIC值与AUC0-24/MIC值分别达到5～10及25～55时对肺炎链球菌有良好的杀菌效果，可有效防止肺炎链球菌对其产生耐药。文献报道，在左氧氟沙星3个剂量组(200mg、300mg、500mg)单剂给药的PK/PD研究中，仅500mg剂量组可达到肺炎链球菌的杀菌浓度，即Cmax/MIC比值接近8， AUC0-24/MIC比值为38。因此，与其他治疗方案相比，左氧氟沙星片剂500mg每日1次给药在达到良好的临床和微生物学疗效的同时，由于具杀菌作用。可望减少细菌耐药性的发生。本试验首次对左氧氟沙星500mg片日1次口服治疗亚洲人群社区获得性下呼吸道与泌尿道感染的有效性和安全性进行研究。研究结果充分证实了左氧氟沙星500mg片日1次给药方案的合理性。
本研究目标疾病之一为社区获得性下呼吸道感染，其主要病原仍为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及肺炎支原体等。左氧氟沙星的抗菌谱能够覆盖上述常见细菌及非典型病原体。研究结果显示左氧氟沙星500mg片日1次口服治疗社区获得性下呼吸道感染，包括青霉素敏感或不敏感肺炎链球菌所致者均有良好的临床及微生物学疗效，对于非典型病原所致肺炎的临床有效率达100％。
另一目标疾病为泌尿道感染，以门、急诊病例为主。大肠埃希菌是主要病原菌，占64.2%(113/176)。本研究中左氧氟沙星对大肠埃希菌的抑菌率为62.7％(参考CLSI敏感折点为2mg/L)，而在国内的大系列细菌耐药监测报道中该菌对氟喹诺酮类抗菌药耐药率均达50%～70%。耐药率差异的原因可能是本次研究对象95.3%为门、急诊患者，而其他细菌耐药监测报告的临床分离菌85%～90%以上来自于住院患者。此外，本研究中泌尿道感染临床及微生物学疗效均优于药敏试验结果，可能与左氧氟沙星主要经肾脏排泄，尿中药物浓度远高于MIC值有关。本系列中对复杂性泌尿道感染疗效略差则可能与患者原有尿路梗阻，如结石等基础疾病有关。在这些基础疾病无法纠正的情况下抗菌药治疗效果常不满意。虽然本研究中左氧氟沙星500mg日1次给药方案对尿路感染显示了良好疗效，但考虑到主要病原菌大肠埃希菌对氟喹诺酮类抗菌药的耐药性，在临床用药时仍需及早进行尿培养和药敏试验，以合理选用氟喹诺酮类抗菌药。
本研究中未发生非预期的不良事件。亦未发生与药物相关的严重不良事件。因药物不良反应中停者少见(2.7%)。主要的不良反应为头晕、恶心、失眠、外周血白细胞减少与肝酶升高。不良反应多属轻度，呈一过性。临床不良反应轻、中度各占77.3%和19.8%；与药物相关的实验室异常者轻度占95％，停药后多恢复。因此对左氧氟沙星500mg片日1次各种不同疗程的给药方案患者耐受性良好。
综上所述，鉴于左氧氟沙星500mg日1次口服的给药方案治疗轻、中度社区获得性下呼吸道感染和尿路感染患者良好的疗效和耐受性，且有望减少细菌耐药性的发生，推荐该给药方案用于临床。