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本研究的主要目的是为了考察左氧氟沙星（LVFX）500mg每日1次对非淋菌性尿道炎的有效性和安全性。研究选择有尿道炎症状且在微生物检查中检出沙眼衣原体（C. trachomatis）或生殖器支原体（M. genitalium）的20岁以上男性患者作为受试对象。LVFX的给药剂量为口服每日一次500mg，，给药时间为7天。安全性和有效性分析集共纳入22例患者，包括沙眼衣原体性尿道炎17例，生殖器支原体性尿道炎4例，沙眼衣原体和生殖器支原体混合感染1例。主要研究终点是给药结束后2～4周的细菌学疗效。总体细菌学清除率为86.4%（19/22）。沙眼衣原体性尿道炎、生殖器支原体性尿道炎、沙眼衣原体和生殖器支原体混合感染中的细菌学清除率分别为94.1%（16/17）、50.0%（2/4）、100%（1/1），3组间无显著性差异。给药结束后2～4周的总体临床有效率达到90.9%（20/22）。对沙眼衣原体性尿道炎、生殖器支原体性尿道炎、沙眼衣原体和生殖器支原体混合感染的有效率分别为100%（17/17）、50.0%（2/4）、100%（1/1）。

安全性分析集的22个病例中未见不良事件发生。研究结果表明，LVFX 500mg每日1次的给药方法对治疗非淋菌性尿道炎是有效且安全的。

喹诺酮类药物是性传播疾病治疗中一种很重要的药物，但近年来这类药物在该方面的应用日益减少。日本性传播疾病学会公布的《性传播疾病诊断·治疗指导原则2008 ^1》》中，推荐用于治疗性传播疾病的喹诺酮类药物只有可以治疗生殖器衣原体感染的左氧氟沙星（LVFX）（100mg×3次/日，7天）和托氟沙星（150mg×2次/日，7天）。另外，2006版中记载的非衣原体非淋菌性尿道炎的治疗药物--加替沙星已停止销售（2008年9月），因此未被纳入此类喹诺酮类药物中。而且，近年来在日本新上市的喹诺酮类药物中，适合治疗尿道炎、宫颈炎等性传播疾病的只有西他沙星，莫西沙星和加雷沙星均不适合治疗尿路感染及性传播疾病。

在这种情形下，根据PK-PD理论，LVFX改变了其用法用量，从2009年7月开始由原来的100mg每日3次给药变更为500mg每日1次给药。而具有浓度依赖性杀菌作用的喹诺酮类药物，其疗效与AUC/MIC相关，抑制耐药性作用与C_max/MIC相关，1次给药量增加会引起AUC和C_max升高，能够增强疗效并有效抑制耐药菌的产生。因此，LVFX 500mg每日1次给药，可以提高对衣原体尿道炎的有效性，同时对致病菌为生殖器支原体的非淋菌性尿道炎也是有效选择方案。

不过，LVFX 500mg每日1次给药剂量的开发临床试验在日本是以尿路感染（复杂性膀胱炎、复杂性肾盂肾炎）为对象实施的临床试验^2,3)，并未针对性传播疾病实施临床试验。因此，针对开发临床试验时未实施相关临床试验的非淋菌性尿道炎，研究了LVFX 500mg每日1次给药的有效性和安全性，并认为需要评价其是否适合作为非淋菌性尿道炎的治疗药物。

此外，本临床试验遵照《临床研究相关伦理指导方针》（2008年版）实施。

Ⅰ. 对象和方法

1. 对象

以2010年6月至2012年5月在东京慈恵会医科大学附属医院感染科、宫本町中央诊疗所、细部医院就诊并签署试验知情同意书的非淋菌性尿道炎患者作为受试对象。

入选标准为年龄为20岁以上的男性，具有疑似非淋菌性尿道炎症状，且通过微生物检查检出沙眼衣原体或生殖器支原体的患者。

另外，符合以下排除标准的患者须从受试对象中剔除：①通过镜检、微生物检查等检出淋菌的患者；②试验药物给药开始前服用过其他抗菌药，且症状已得到改善的患者；③试验药物给药开始前1周内服用过喹诺酮类抗菌药的患者；④因重症感染通过口服给药治疗无法取得预期疗效的患者；⑤具有严重基础病・并发症，很难评价试验药物的有效性、安全性的患者；⑥对喹诺酮类抗菌药有过敏史的患者；⑦具有重度心功能不全、肝功能不全的患者；⑧具有中度以上肾功能不全的患者（估计血清肌酐值为2mg/dL以上）；⑨具有癫痫等惊厥性疾病或惊厥性病史的患者；⑩其他经主治医师判断不适合参加本试验的患者。

2. 给药方法和给药时间

试验药物为左氧氟沙星片剂500mg（含有LVFX 500mg的薄膜衣片）和左氧氟沙星片剂250mg（含有LVFX 250mg的薄膜衣片）。试验药物的给药方法为每日口服1次500mg（1片）或250mg（2片）。给药时间为7天。

3. 停止给药

研究中当符合以下任一项条件时，将立即停止对该患者给药，改为其他治疗方法，并对患者给予恰当的处置：①经判断试验药物无法取得预期疗效时；②因发生不良事件，判断很难继续给药时；③虽符合应该从受试对象中排除的条件，但是在给药开始后才判明时，④其他经主要研究者判断不适合继续给药的情况。

4. 禁用的合并用药

试验药物给药期间，考虑到对药效评价的影响，禁止联用其他全身性抗菌药及所有抗结核药、人免疫球蛋白制剂、粒细胞集落刺激因子制剂（G-CSF制剂等）、肾上腺皮质激素。但可以与经局部给药的其他抗菌药联合用药。也可以与局部给药（包括吸入给药在内）的肾上腺皮质激素联合用药。

考虑到对安全性的影响，禁止与氟比洛芬酯静脉注射液（Ropion）联合用药。氟比洛芬酯静脉注射液以外的非甾体类消炎药（NSAID）及解热镇痛药连续服用时也禁止联用，但顿服时可以联用，另外，可以联用具有抗血栓作用的低剂量阿司匹林。

含铝抗酸剂、镁制剂、铁剂可能会降低试验药物的吸收，导致药效减弱，因此服用试验药物后必须间隔2小时以上方可服用上述药物。

5. 调查项目及观察时间表

调查项目及观察时间表如图1所示。

图1 观察项目及检查时间表

●：必须实施     ○：需要时实施

1）：沙眼衣原体采用TMA、SDA、PCR法等核酸扩增法进行检查

淋病奈瑟氏菌、生殖器支原体采用PCR法进行检查

1）患者背景

针对患者识别编号（病例号等）、患者姓名缩写、性別、出生日期（年龄）、有无配偶、身高、体重、住院・门诊分类、感染病诊断名称、潜伏期、自发病以来到住院为止的时间、STI病史（有无，有的话记录各疾病名称和发病次数）、并发症（有无，有的话记录各疾病名称）、药物过敏史（有无和内容）、试验药物给药开始前7日以内有无接受过抗菌化学治疗（有的话记录药物名称、给药途径、1日给药量、给药时间、中止原因）进行了调查。

2）临床症状

通过诊察或问诊，按照以下标准，确认了排尿痛、排尿时不适感、尿道瘙痒感、尿道分泌物的分泌量及性状。

“排尿痛”

－   ：无

＋  ：排尿时虽感到疼痛，但不太痛

2＋ ：排尿时很痛，但是可以忍受

3＋ ：排尿时痛得想要跳脚，希望能够予以治疗

“排尿时不适感”

－   ：无

＋  ：排尿时有不舒服的感觉，但很快就会忘记

2＋ ：排尿时感觉不舒服，但是可以忍受

3＋ ：排尿时感觉不舒服，希望能够予以治疗

“尿道瘙痒感”

－   ：无

＋  ：有时感觉有点痒，但大多数情况下会忘记

2＋ ：有时很痒，但是可以忍受

3＋ ：非常痒，希望能够予以治疗

“尿道分泌物”

－   ：无

＋  ：有极少量分泌物排出

2＋ ：有大量分泌物排出

3＋ ：分泌物自然排出

3）尿涂片中白细胞计数

根据冲压法采集尿涂片，通过镜检确认尿沉渣中的白细胞计数是否为5个以上。

4）微生物检查

检查时，有尿道分泌物时采用尿道分泌物，无法采集尿道分泌物时采用初段尿，在三菱化学Medience株式会社实施集中检查。沙眼衣原体采用TMA、SDA、PCR法等核酸扩增法进行检查，N. gonorrhoeae（淋病奈瑟氏菌）、生殖器支原体采用PCR法等进行检查⁴⁾。

5）实验室检查

在日常诊疗范围内，实施了红细胞计数、血红蛋白量、血细胞比容值、白细胞计数、白细胞分类（嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞）、血小板计数、AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP、LDH、ALP、总胆红素、CK（CPK）、BUN、血清肌酐、血清电解质（Na、K、Cl）、血糖、CRP、尿蛋白（定性）及尿糖（定性）检查。

6）不良事件

所谓不良事件，是指试验药物给药期间或者给药后发生的所有不良或非预期的体征（包括实验室检查值异常）、症状或疾病。不良事件发生后，调查了不良事件的名称、发生日期、严重程度、严重性、有无处置、处置内容（继续给予试验药物·停药·改变用法用量，处置药物、处置疗法等）、转归、与试验药物的相关性。

6. 有效性评价

依照《生殖泌尿道感染相关临床试验实施指导原则—第1版—》⁵⁾ ，在给药结束·中止时及给药结束后2周对有效性相关判定事项进行了判定。

此外，主要判定项目是给药结束后2周～4周的细菌学疗效。

1）细菌学疗效

根据沙眼衣原体或生殖器支原体的变化（采用与给药前相同的检查方法），分“有效”、“无效”2个等级进行了细菌学疗效判定。

“有效”：根据核酸扩增法未检出沙眼衣原体及生殖器支原体时

“无效”：根据核酸扩增法检出沙眼衣原体或生殖器支原体，或者改变抗菌药、追加给药时

2）临床疗效

根据临床症状的变化，分“有效”“无效”2个等级进行了临床疗效判定。

“有效”：未见尿道炎症状

“无效”：可见尿道炎症状，或者改变抗菌药、追加给药时

7. 安全性评价

根据对试验药物给药开始后发生的不良事件进行的处置以及不良事件发生后试验药物的给药情况，将不良事件的严重程度分为“轻度”“中度”“重度”3个等级进行了判定。另外，将其严重性分为“非严重”“严重”2个等级进行了判定。与试验药物的相关性分为“相关”“无关”2个等级进行了判定。判定为“有关”的事件视为药物不良反应。

8. 统计学分析方法

对细菌学疗效和临床疗效进行差异分析时，采用x²检验评价了组间差异。采用的显著性水平为双侧5%。

Ⅱ. 结果

1. 病例构成

入组临床试验的24例中，有2例通过微生物检查未检出沙眼衣原体和生殖器支原体，故将剩余的22例纳入安全性和有效性分析集。

2. 患者背景

患者背景如表1所示。非淋菌性尿道炎22例的具体情况是，沙眼衣原体性尿道炎17例，生殖器支原体性尿道炎4例，沙眼衣原体和生殖器支原体混合感染1例。年龄为38.2±10.3岁，全部为门诊治疗，潜伏期为9.6±4.7天，自发病以来到住院为止的时间为11.9±10.7天。有STI病史的患者为5例，淋菌感染、衣原体咽炎、附睾炎、非淋菌性尿道炎、非淋菌性・非衣原体尿道炎各l例。排尿痛、排尿时不适感为“－”的患者有3例，为“2＋”以上的患者有14例。尿道分泌物的分泌量为“－”的患者有3例，为“2＋”以上的患者有14例，性状为“脓性”的患者有l例，剩余的均为“浆液性”。对于尿涂片中白细胞计数，有1例为1～4/hpf（×1000），其余均为≥5/hpf（×1000）。

表1 患者背景

沙眼衣原体、生殖器支原体以外的病原体感染情况如表2所示。沙眼衣原体性尿道炎17例患者中沙眼衣原体单独感染的患者最多，有15例，沙眼衣原体和微小脲原体（U. parvum）混合感染、沙眼衣原体和解脲脲原体（U. urealyticum）混合感染各1例。生殖器支原体性尿道炎患者4例，生殖器支原体单独感染3例，生殖器支原体和解脲脲原体混合感染l例。沙眼衣原体和生殖器支原体性尿道炎的病例是沙眼衣原体、生殖器支原体、微小脲原体的混合感染病例。

表2 致病菌的分离率

3. 细菌学疗效

主要判定项目--给药2周～4周后的细菌学疗效如表3所示。总体有效率为86.4%（19/22）。对沙眼衣原体性尿道炎、生殖器支原体性尿道炎、沙眼衣原体和生殖器支原体混合感染的有效率分别为94.1%（16/17）、50.0%（2/4）、100%（1/1），3组间未见显著性差异（P=0.0633）。

表3 给药结束后2周～4周的细菌学疗效

给药结束・中止时的总体细菌学疗效为81.8%（18/22）（表4）。沙眼衣原体性尿道炎、生殖器支原体性尿道炎、沙眼衣原体和生殖器支原体混合感染的有效率分别为82.4%（14/17）、75.0%（3/4）、100%（1/1）（p=0.8393）。

表4 给药结束·中止时的细菌学疗效

4. 临床疗效

给药结束后2周～4周的临床疗效如表5所示。总体有效率为90.9%（20/22）。对沙眼衣原体性尿道炎、生殖器支原体性尿道炎、沙眼衣原体和生殖器支原体混合感染的有效率分别为100%（17/17）、50.0%（2/4）、100%（1/1），对生殖器支原体性尿道炎的有效率显著偏低（P=0.0071）。

表5 给药结束后2周～4周的临床疗效

给药结束・中止时的总体临床疗效为95.5%（21/22），对沙眼衣原体性尿道炎、生殖器支原体性尿道炎、沙眼衣原体和生殖器支原体混合感染的有效率分别为100%（17/17）、75.0%（3/4）、100%（1/1）（P=0.0947）。

表6 给药结束·中止时的临床疗效

5. 安全性

安全性分析集的22个病例中未见不良事件发生。

Ⅲ. 讨论

为了研究LVFX 500mg 每日1次给药对沙眼衣原体和生殖器支原体的非淋菌性尿道炎的有效性、安全性进行了本临床研究。

对于沙眼衣原体性尿道炎，依照《生殖泌尿道感染相关临床试验实施指导原则—第1版—》⁵⁾ 对主要判定项目即给药后2周～4周的细菌学疗效进行了测定，结果为94.1%（16/17），临床疗效为100%（17/17），均显示出极高的有效率，故证实LVFX 500mg 每日l次连续7日给药对治疗沙眼衣原体性尿道炎有效。其结果与S. TAKAHASHI等人的报告⁶⁾ 结果基本一致。

另一方面，对于生殖器支原体性尿道炎，给药结束后2周～4周的细菌学疗效为50.0%（2/4），临床疗效也同样为50.0%（2/4）。另外，对于1例沙眼衣原体和生殖器支原体混合感染患者，给药结束后2周～4周的细菌学疗效、临床疗效均为“有效”，但相比沙眼衣原体性尿道炎、生殖器支原体性尿道炎而言有效率较低。

报告称，生殖器支原体与非淋菌性尿道炎的难治性有很大关联⁷⁾。LVFX 100mg×3次/日给药时的结果显示，生殖器支原体的细菌学清除率在连续7天给药时为33.3%（4/12）⁷⁾，连续14天给药时为50%（8/16）⁸⁾。目前LVFX虽不适合治疗生殖器支原体，但通过将其用法用量增至500mg每日l次给药，能够有效提高其疗效。另外，LVFX对生殖器支原体的MIC为0.125～2μg/mL⁹⁾，从抗菌活性来看，有望达到一定程度的临床疗效。此次研究中，LVFX 500mg每日l次给药的细菌学疗效、临床疗效均为50.0%，与前田等人的报告结果一致，但研究病例数仅有4例，相对来说太少，故认为今后需要累积病例进行研究。

针对主要判定项目给药结束后2周～4周的细菌学疗效为“无效”的3例患者进行了详细研究。1例沙眼衣原体性尿道炎为沙眼衣原体单独感染病例，给药结束时的细菌学疗效为“阴性”，但给药结束后2周～4周的细菌学疗效显示沙眼衣原体为“阳性”。这是通过PCR法检出少量（检测限以下）沙眼衣原体推定得到的，通过再次扩增，认为给药结束后2周～4周PCR法的检测结果极有可能为“阳性”。但是，报告称，PCR法对病原体的检测灵敏度很高，能够检出死菌，故认为沙眼衣原体为“疑似阳性”¹⁰⁾，而本病例的临床疗效在给药结束时以及给药结束后2周～4周均为“有效”，故确定为疑似阳性。生殖器支原体性尿道炎为“无效”的2例均为生殖器支原体单独感染病例。其中1例在给药结束时的细菌学疗效为“阴性”，但给药结束后2周～4周的细菌学疗效显示生殖器支原体为“阳性”。临床疗效在给药结束时为“有效”，给药结束后2周～4周为“无效”，认为这是在给药结束后对生殖器支原体进行了再次扩增所致。另外l例在给药结束时、给药结束后2周～4周的细菌学疗效、临床疗效均显示为“无效”。

关于安全性，安全性分析集中22例均未见不良事件发生，未见LVFX 500mg 每日1次给药存在安全性方面的问题。将1日给药量由300mg增至500mg，有可能会导致不良反应发生率等升高，但本试验中研究病例只有22例，故无法予以充分研究。不过，根据堀等人的报告，通过对LVFX 500mg 每日1次给药进行疗效监测，显示不良反应发生率为1.61%（482/29,880）¹¹⁾，与原用法用量下的不良反应发生率1.26%（203/116,17）¹²⁾无较大差异，故认为LVFX 500mg 每日1次给药在安全性方面无较大问题。

综上所述，对于沙眼衣原体性尿道炎，LVFX 500mg每日1次连续7天给药的细菌学疗效、临床疗效均显示出极高的有效率，故有望产生很好的疗效，被认为是一种有效的治疗方法。而对于生殖器支原体性尿道炎，此研究的病例数太少，在今后的研究中还需要累积病例，继续研究是否可以采用LVFX进行治疗。