复发性尿路感染（recurrent urinary tract infection, RUTI）为常见社区感染，是指12个月内出现2次及以上尿路感染，而前次感染一度缓解，以育龄女性和老年人较为多见。各种类型尿路感染治疗不当均可发展为RUTI，一次简单、急性尿路感染结束后，27%~48%的女性可能在几个月内复发。如导致复发的危险因素持续存在，继发于RUTI的患者有50%~60%将在感染治疗4~6周内复发。北京协和医院感染内科于2010年1月22日至2011年8月18日间收治了1例RUTI患者，现报告如下。

 

 

患者，男，72岁，因反复发热、尿频、尿急11个月于2010年1月22日至我院感染内科门诊就诊。患者于13年前患膀胱癌，经膀胱镜下手术切除。11月前复查膀胱镜，术后30h出现高热（体温>39°C）、尿频、尿急。血常规：白细胞27.2×109/L，中性粒细胞：0.928；C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）：137mg/L；尿常规：尿蛋白（+），白细胞：13~15/HP。诊断为泌尿系统感染。给予头孢曲松2g/d静脉滴注2d，无效；改为硫酸依替米星200mg/d静脉滴注3d，并口服甲磺酸左氧氟沙星。体温逐渐降至正常，尿频、尿急症状消失。复查血常规正常，CRP：33mg/L，尿常规正常，停静脉注射药物，维持甲磺酸左氧氟沙星口服治疗。曾复查尿常规，尿沉渣镜检示白细胞5~6/HP。服药2周后停药，尿沉渣镜检示白细胞25~30/HP，并出现高热，再次住院，尿培养结果为铜绿假单胞菌，药敏未做。给予头孢哌酮/舒巴坦3g每日2次静脉滴注，2d后体温正常；维持治疗2周，复查尿培养2次，均无菌生长，出院。

 

出院后，继续口服阿莫西林/克拉维酸钾375mg每日3次和磷霉素1g每日3次，症状未再出现，多次尿常规检查正常，口服2个月，停药。停药1周后，无诱因再次高热（体温>39°C），排尿稍感不适，尿频、尿急症状轻微，尿常规白细胞增高。再次入院，尿培养为铜绿假单胞菌生长，对多种抗菌药物耐药，仅碳青霉烯类、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、阿米卡星敏感，环丙沙星中介，左氧氟沙星耐药。给予哌拉西林/他唑巴坦4.5g每日3次静脉滴注，24h后热退，症状消失，维持治疗2周，复查血、尿常规正常出院。出院后曾先后口服过磷霉素、安美汀、头孢克肟，方案为单一用药，疗效不佳。疗程一般为1~2周，停药1周左右，最短一次3d即复发，共7次，住院5次。均表现为发热，排尿不适，尿频、尿急等症状，尿常规白细胞增高，送检中段尿培养阳性结果中，均为铜绿假单胞菌。

 

病程中曾行CT检查示：膀胱癌术后，膀胱壁稍增厚，轻度炎症可能性大，前列腺增大伴钙化。3个月后复查CT示：膀胱癌术后，膀胱壁稍厚，轻度炎症可能性大，右肾上极背侧肾周围脂肪囊低密度考虑炎症后遗改变可能性大，对比3个月前CT，右肾上极低灌注区消失。患者最终于我院感染内科门诊确诊为RUTI，且为多重耐药铜绿假单胞菌所致。虽然药敏报告左氧氟沙星耐药，但因门诊口服治疗需要且喹诺酮类药物尿药浓度显著高于血药浓度，为患者制定方案为左氧氟沙星0.5g每日1次；配伍磷霉素3g/d，分3次口服；疗程6个月。每月于门诊复诊，症状无复发，尿常规正常。复查3次清洁中段尿培养，未发现致病菌。停药观察6个月，未在复发，临床治愈。

 

 

本例患者诊断明确，为RUTI（再发），13年前膀胱癌手术史，本次可能因医疗操作（膀胱镜检查）引起，因此，其致病菌与尿路感染常见病原菌大肠杆菌不同，为院内感染常见致病菌铜绿假单胞菌所致，且为多次再发。此外，患者肾脏CT检查已经发现右肾上极轻度低密度，考虑局灶炎症病变不除外，疗程仍以单纯、急性尿路感染的2周为主（仅1次为2个月），也是其发展为RUTI的重要因素。毕竟，该患者的影像学已经提示其已进展为复杂性尿路感染。

 

复发通常包括再感染或再发，约80%为再次感染，多出现在第1次发作、抗生素治疗后，常由不同病原菌引起感染，如为同一病原菌，则两次间隔至少超过两周。会阴部细菌侵入尿道所致的可能较大。再发较为少见，通常是在治疗后两周内复发，致病菌与上次发作相同。再发通常发生在肾脏感染（肾盂肾炎）或解剖、结构异常导致梗阻，如：肾结石，尿道异常、慢性前列腺炎。

 

RUTI的治疗包括急性发作时治疗、长期预防及（女性）性生活后预防。大肠杆菌、腐生葡萄球菌、其他肠杆菌、肠球菌属等是其常见致病菌，因此，治疗上应有侧重。对于复杂性、难治性尿路感染应同时重视清洁中段尿培养和尿路解剖结构的检查，可避免药物选择不当和尿液引流不畅的复发危险因素。急性发作的治疗方案为：大肠杆菌对复方新诺明总体耐药率小于20%的，应作为首选；剂量为960mg每日2次；磺胺过敏或总体耐药率大于20%的，可选环丙沙星250mg每日2次或左氧氟沙星500mg每日1次，避免使用莫西沙星（尿中浓度低）。

 

其他抗生素如β－内酰胺类也可使用，包括阿莫西林或其与克拉维酸复合剂型和头孢菌素等。对于大肠杆菌产超广谱β－内酰胺酶（ESBL）高的，酌情选用哌拉西林/他唑巴坦4.5g每日3次静脉滴注或厄他培南1g每日1 次静脉滴注。感染控制后予以复方新诺明或其他抗菌药物长期预防，首次疗程至少6个月，如停药后感染复发刘再度治疗上，疗程需延长至2年。预防给药适用于非孕育龄妇女尿路感染半年中再发≥2次或全年再发≥3次，及5岁以下儿童存在膀胱、输尿管3~4度反留者。预防用药方案为复方新诺明240mg睡前服、环丙沙星125mg睡前服、头孢克洛250mg睡前服），疗程均为6~12个月。与性生活有关的女性尿路感染，可于性生活后服用复方新诺明等抗菌药物预防。

 

尿路感染通常在门诊治疗和随访，因此，药物选择以口服剂型为主。引起感染的病原菌以大肠杆菌占多数，可选的口服药物受限，主要有磺胺类、喹诺酮类、半合成广谱青霉素（含酶抑制剂复方剂型）。喹诺酮类与其他抗感染药物相比有一些突出的特点：如过敏反应少，不需要做皮肤过敏试验；口服吸收良好，生物利用度高，组织穿透性强，感染局部组织药物浓度显著超过血药浓度。以本例选择的左氧氟沙星为例，文献报道500mg片剂口服后在尿液中浓度0~4h达最高峰约为500μg/ml，4~8h约为230μg/ml，8~12h约为200μg/ml，12~16h为130μg/ml，16~24h为110μg/ml。24h内尿液中浓度均远远高于常见致病菌的90%抑菌浓度（90% minimal inhibitory concentration, MIC90）及90%杀菌浓度（90% minimal bactericidal concentration, MBC90）[美国临床实验室标准化协会（CLSI）规定的大肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对左氧氟沙星敏感折点为2μg/ml]。由于左氧氟沙星的防突变浓度（mutant prevention concentration, MPC）甚至低于其MIC90，因此多数情况下，其可替代环丙沙星用于尿路感染治疗。

 

革兰阴性杆菌对喹诺酮的主要机制包括细菌靶位基因突变、膜孔道蛋白缺失、药物主动外排等。我国有耐药监测数据显示，大肠杆菌对喹诺酮的耐药水平基本上在50%左右，但该耐药率对于尿中浓度显著高于血药浓度的喹诺酮类是否可以作为经验用药的借鉴指标仍需要广泛、深入的研究。同时，也不应该泛化为所有其他细菌对喹诺酮的高耐药，毕竟在有限的针对多重耐药的铜绿假单胞菌来说，喹诺酮通常具有很好的药敏表现。

 

因此，如何规范、合理使用喹诺酮类药物，更好地发挥其在尿路、肺炎等常见感染的治疗价值，值得临床医生广泛关注。对于初始的、单纯尿路感染，如能很好地利用喹诺酮、磺胺类等药物的不同优势，避免不恰当治疗导致的复发，甚至可以不常规送检中段尿培养，以节约有限的医疗资源，这也是国外一些发达国家广泛采用的治疗模式。