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肺炎支原体肺炎 (MPP) 是由肺炎支原体引起的以间质病变为主的急性肺部感染，在社区获得性肺炎中占比较高，了解其致病机制、病原学检测方法及耐药机制有助于及时准确诊断该疾病，并选择合适的抗菌治疗药物。
本期语音病例，将由厦门市中医院呼吸内科王苗蕊医师将为大家分享一例耐药支原体肺炎患者的诊疗经过，并详细解析 MP 致病机制及耐药。
病例分享
患者男性，32 岁，以「咳嗽咳痰 2 周，恶寒发热、气喘 10 天」为主诉入院。
现病史：
患者 2 周前无明显诱因出现咳嗽咳痰，痰色黄白质粘稠，量少尚易咳出，伴有全身酸痛，无恶寒发热，无鼻塞流涕喷嚏，无咽痛，无盗汗咯血，无胸闷胸痛，无心悸气喘等不适，前期未在意未诊治。
10 天前症状加重，出现恶寒发热，体温最高达 39.2℃，伴有活动后气喘，故就诊于我市 A 医院急诊科，予以「头孢类」药物口服治疗 2 天后症状仍有反复（具体欠详）。
后转诊我市 B 医院住院治疗 8 天，住院期间完善胸部 CT 平扫提示「双肺炎」，故予以「头孢噻肟+阿奇霉素」静滴抗感染治疗，同时配合补液退热等处理，治疗后体温逐渐下降，第 4 天始体温恢复正常，未再发热，但仍有咳嗽咳痰、活动后气喘。治疗后 B 医院复查胸部 CT 提示「双肺炎较前进展」，考虑病情反复遂出院转诊我院，为求进一步系统诊治，我科门诊遂拟诊「双肺炎」收住入院。
自此次发病以来，患者无头晕头痛，无鼻塞流涕喷嚏，无咽痛，无盗汗咯血，无胸闷胸痛心悸，无恶心呕吐，无腹胀腹痛腹泻，无尿频尿急尿痛等，近期体重未见明显减轻。
否认「高血压、糖尿病、心脏病、肾病」等慢性病史。否认乙肝、结核等传染病史。否认输血史及手术史。个人史、家族史、婚育史无殊。
入院查体：
T 36.6℃，P 102/分，R 25 次/分，BP 119/70 mmHg。神志清楚，精神尚可，呼吸稍促。全身浅表淋巴结未触及肿大。口唇红润，咽部稍红、充血，双侧扁桃体Ⅰ°肿大，未见脓点；颈软，气管居中，胸廓对称无畸形，胸骨无压痛，双肺叩诊呈清音，听诊双肺呼吸音粗，双肺可闻及湿性啰音，未闻及明显干啰音。HR 102 次/分，律齐，心音正常，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部查体无殊，双下肢无浮肿，神经系统查体未见异常。
辅助检查：
（2019-05-12，外院）
胸部 CT 平扫：双肺炎症。
腹部彩超：肝、胆、胰、脾未见明显异常。
肺功能：轻度限制性通气功能障碍；中度肺弥散功能障碍，周边气道阻力基本正常。
术前检查：均阴性。
呼吸道病原体谱抗体 IgM：抗肺炎支原体弱阳性，余均阴性。
结核感染 T 细胞检测：阴性。
血常规+CRP：大致正常；
常规生化全套：大致正常。
（2019-05-20，外院）
胸部 CT 平扫：双肺内病变较前进展。
（2019-05-20，我院）
血常规+CRP、肾功能、电解质、心肌酶学、急诊血糖、肝功能、二便常规+大便 OB、BNP、凝血功能、D-二聚体：均正常。
心电图：窦性心动过速。
呼吸道病毒抗原、血清抗结核抗体：均阴性。
痰细菌涂片、痰结核菌涂片、痰培养：未见异常结果。
血沉 56 mm/h；
血气分析：PaO2 61 mmHg，PaCO2 36.6 mmHg，SpO2 92%（未吸氧状态）；
肺炎支原体 IgM 4.23（参考值 0-1.1），肺炎支原体 IgG 185.52AU/ml（参考值 0-36）。
肺炎衣原体：阴性。
治疗经过：
入院诊断：
双肺炎。
诊疗方案：
入院后完善相关检查，予以「左氧氟沙星 0.5 qd」静滴 抗感染，「氨溴索、甘安合剂」止咳化痰等对症支持处理。
治疗效果：
经治疗患者咳嗽咳痰症状明显减轻，气促缓解。2019.05.29 复查胸部 CT 示：考虑双肺炎症，较（2019-05-20）片吸收好转，建议复查。
复查肺炎支原体 IgM 4.86（参考值 0-1.1），肺炎支原体 IgG 180.22AU/ml（参考值 0-36）。血气分析：PaO2 85 mmHg，PaCO2 38.0 mmHg，SpO2 98%。
调整治疗方案：
「左氧氟沙星」静滴转口服续贯治疗至总疗程 2 周后停药。患者咳嗽咳痰症状基本缓解。
出院诊断：
双肺炎（肺炎支原体感染）。
出院后复查：
复查胸部 CT(2019.07.26）提示肺部炎症已基本吸收。
病史小结：：
1 患者青年男性，以咳嗽、咳痰、发热为主要表现，外院急诊头孢类药物初始治疗无效后转入我院呼吸科；
2 胸部影像学表现为双侧肺炎进展 ；
3 抗肺炎支原体弱阳性，肺炎支原体 IgM4.23，IgG185.52AU/ml，提示肺炎支原体感染；
4 喹诺酮类药物治疗效果明显。
MPP 的致病机制——上皮黏附、毒素作用及免疫紊乱
肺炎支原体肺炎 (MPP) 是由肺炎支原体引起的以间质病变为主的急性肺部感染，由于此类肺炎在临床表现上与肺炎链球菌等常见细菌引起的肺炎有明显区别，且 β-内酰胺类抗生素和磺胺类药物等治疗无效，临床上又称为「原发非典型肺炎」。1
目前关于 MPP 致病的具体机制仍不十分明确，主要包括三个方面：上皮黏附、毒素作用及免疫紊乱。2
MP 外形上一端向外膨出形成附着器，当进入呼吸道后，黏附于上皮细胞，联合滑行运动使其从黏膜纤毛顶端移至上皮细胞表面，抵抗黏膜纤毛的清除和吞噬细胞的吞噬，有利于在呼吸道的定植及致病。
2 呼吸窘迫综合征毒素
MP 能表达一种名为 CARDS TX 的蛋白质，其大部分在胞浆中，少量分布于 MP 细胞表面。其可作用于动物气管环引起明显的纤毛运动减慢、不同步甚至停止、纤毛结构破坏、气道上皮细胞和黏膜下细胞损伤，最终导致细胞死亡。
3 免疫功能
免疫功能紊乱在 MPP 发病过程中发挥重要作用，过强或过弱的免疫反应均可造成机体损害。
MP 侵入呼吸道后，中性粒细胞趋化至感染部位并活化，通过释放多种酶如中性粒细胞弹性蛋白酶、髓过氧化物酶引起过度炎症反应，最终造成器官损害。MP 感染后，还可刺激机体产生特异性抗 MP 抗体，包括 IgM、IgG、IgE 和 sIgA，可抵抗 MP 的感染，但体液免疫缺陷患者诱导的特异性免疫清除能力有限，可致 MP 的再感染和长期携带。
上面说到，MP 感染后，可刺激机体产生特异性抗 MP 抗体，包括 IgM、IgG、IgE 和 sIgA。2
其中，特异性 IgM 在感染后第１周即可出现，在感染后３周达到高峰，对早期诊断更有价值。但研究显示，部分反复感染的患者，特异性 IgM 呈持续阴性，还需要结合特异性 IgG、临床表现等综合判断。不能单纯因特异性 IgM 阴性，而排除肺炎支原体急性感染。1
血清特异性抗体检测仍然是目前诊断肺炎支原体肺炎的主要手段。目前国际公认诊断标准为，急性期及恢复期的双份血清标本中，肺炎支原体特异性抗体滴度呈４倍或４倍以上增高或减低时，均可确诊。1
大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类药物、多西环素及米诺环素等四环素类抗生素是治疗肺炎支原体的常用药物。阿奇霉素等新型大环内酯类药物具有半衰期长、用药次数少、胃肠道反应轻、生物利用度高及细胞内药物浓度高等特点，广泛应用于临床。
随之而来的就是耐药肺炎支原体菌株的出现。1 相关流行病学调查研究显示，在我国北京、上海两家医院，儿童呼吸道感染患者中肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药率已经超过了 80%。3，4 而成人患者，对红霉素的耐药率也达到了 69%。5
MP 是原核细胞型微生物，无细胞壁，对作用于细胞壁的抗生素（如：青霉素）天然耐药。
对大环内酯类耐药机制主要有以下几点：
1 抗生素作用靶位突变，可导致抗生素与细菌核糖体的结合能力降低, 阻止细菌蛋白合成的能力下降而导致细菌耐药。
2 核糖体蛋白氨基酸改变，可使肽合成通道变窄, 致大环内酯类抗生素结合部位远离该通道而失效, 产生耐药。
3 主动外排抗生素增加，降低抗生素在菌体内的浓度从而导致耐药。
4 耐药菌存在大环内酯酯酶等，可对大环内酯进行酯化、磷酸化和糖基化, 使之失去活性。6
根据国内外相关研究结果，《成人肺炎支原体肺炎诊治专家共识》建议在临床工作中，对于大环内酯类抗生素治疗 72ｈ仍无明显改善的成人肺炎支原体肺炎患者，应考虑大环内酯类抗生素耐药菌株感染的可能，若无明确禁忌证，可换用呼吸喹诺酮类药物或四环素类抗生素。1
本例患者，外院予以「头孢噻肟+阿奇霉素」静滴抗感染治疗，但仍有咳嗽咳痰、活动后气喘，复查胸部 CT 提示「双肺炎较前进展」。后调整用药，予以「左氧氟沙星」静滴抗感染，患者咳嗽咳痰症状基本缓解，复查胸部 CT 提示肺部炎症已基本吸收。因此，该患者的病原菌考虑为大环内酯类耐药的肺炎支原体。
参考文献
1. 中华医学会呼吸病学分会感染学组.成人肺炎支原体肺炎诊治专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2010,33(9):643-645.
2. 余丽丽,赵德育.肺炎支原体肺炎发病机制研究进展[J].中国实用儿科杂志,2017,32(03):234-238.
3. Xin Deli,Mi Zuhuang,Han Xu et al. Molecular mechanisms of macrolide resistance in clinical isolates of Mycoplasma pneumoniae from China.[J] .Antimicrob. Agents Chemother., 2009, 53: 2158-9.
4. Liu Yang,Ye Xinyu,Zhang Hong et al. Antimicrobial susceptibility of Mycoplasma pneumoniae isolates and molecular analysis of macrolide-resistant strains from Shanghai, China.[J] .Antimicrob. Agents Chemother., 2009, 53: 2160-2.
5. Cao Bin,Zhao Chun-Jiang,Yin Yu-Dong et al. High prevalence of macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae isolates from adult and adolescent patients with respiratory tract infection in China.[J] .Clin. Infect. Dis., 2010, 51: 189-94.
6. 李少丽,孙红妹.肺炎支原体大环内酯类抗生素全球耐药现状和耐药机制研究进展[J].中华微生物学和免疫学杂志,2018,38(5):395-400.