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慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease ,COPD）是一种常见的呼吸系统慢性疾病，以持续呼吸道症状和气流受限为特征。当 COPD 的患者因为气道感染或非感染因素引起气道黏液分泌增多、气流阻塞加剧，继而出现呼吸困难加重、痰量增多等症状，这些症状严重到需要加强治疗或就诊的程度即为慢阻肺急性加重 [1.2] (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)。
AECOPD 危害不容忽视 [2]
AECOPD 是慢阻肺疾病管理过程中的重要事件，急性加重可以降低患者的生活质量，增加住院率和再住院率，加速疾病进展。AECOPD 也是绝大多数慢阻肺患者死亡的独立危险因素。AECOPD 的过程很复杂，与气道炎症增强，黏液分泌增多和显著气体陷闭有关。这些变化导致了急性加重的主要症状——呼吸困难加重。其他的症状包括咳脓痰和痰量增加，伴咳嗽和喘息加重。
慢阻肺急性加重的症状通常持续 7 到 10 天，但是有些可能持续更久。急性加重 8 周时，仍有 20% 的患者未能恢复到他们急性加重前的状态。现已证实慢阻肺急性加重会使疾病进展。若急性加重后恢复缓慢则更可能存在疾病进展。急性加重常呈时间聚集性，慢阻肺患者经历了一次急性加重后，再次加重的可能性增加。尤其在冬天，慢阻肺的急性加重病情常较重，持续时间更长，住院率更高 [1]。
细菌感染是重点，及时治疗最关键 [2]
AECOPD 的诱因复杂多样，50 % ～ 70 % 是由感染引起，包括呼吸道细菌、病毒、非典型病原体等感染，其他引起慢阻肺症状加重的因素包括吸烟、环境污染等。细菌感染作为 AECOPD 的常见诱因，也是治疗中的重点 [2]。
AECOPD 的主要致病菌包括流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌等。有报道抗菌药物可以降低 AECOPD 患者短期死亡风险达 77%，降低治疗失败风险 53%。一项包括 8 万多例 AECOPD 患者的研究显示，住院初始 2d 内应用抗菌药不但降低气管插管率，还能减少未来急性加重频次。
因此，GOLD 指南建议：患者如果存在呼吸困难加重，痰量增多和脓性痰这三个基本症状；或含脓性痰增多在内的两个基本症状；或需要有创或无创机械通气治疗，就应该接受抗生素治疗。
AECOPD 的抗菌治疗，指南怎么说 [2]？
及时正确的抗菌治疗对于控制 AECOPD 的病情非常重要。那么在临床上，如何正确选择抗生素？我们来看指南怎么说。
AECOPD初始经验性抗菌治疗[2]
对于 AECOPD 初始经验性抗菌治疗，2017 年 ERS/ATS AECOPD 管理指南和 2021 年 GOLD 指南均推荐抗生素的选择需根据当地的细菌耐药情况决定。中国的 AECOPD 抗感染治疗专家共识指出同时还需要兼顾患者既往急性加重频率、基础疾病、器官功能状态、住院治疗、合并症、药物的药代动力学/药效学特性、既往检出痰菌、既往用药及药物过敏史等相关因素。
对于抗感染治疗方案的制定，需要根据危险分层和铜绿假单胞菌感染风险来进行：
单纯慢阻肺患者可选择大环内酯类、第一代或第二代头孢菌素类；
复杂慢阻肺无铜绿假单胞菌感染风险的患者可选择阿莫西林/克拉维酸或喹诺酮等；
有铜绿假单胞菌感染危险风险的患者，可选用具有抗铜绿假单胞作用的喹诺酮，或与其他药物联合进行治疗。
对于频繁急性加重、重度气流受限和/或急性加重需机械通气的患者，需进行痰培养或其它肺部标本的培养，因为可能存在对上述药物不敏感的革兰氏阴性菌或耐药病原体 [1]。
AECOPD 继发HAP与VAP的抗感染治疗[2]
AECOPD 患者住院 48 h 后新出现发热超过 38 0 ℃、脓性气道分泌物或外周血白细胞计数 >10×109/L 或 <4×109/L 等感染表现，同时胸部 X 线或 CT 检查显示新出现渗出样病变，排除其他疾病后，可考虑诊断医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP），机械通气患者考虑呼吸机相关性肺炎（Ventilator associated pneumonia，VAP），应给予经验性抗感染治疗或目标治疗。常见的 AECOPD 继发 HAP/VAP 的致病菌有：铜绿假单胞菌、MRSA、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌等。
对于具有多重耐药铜绿假单胞菌及其他多重耐药革兰阴性菌感染危险因素的患者，以及具有死亡高危因素患者，建议联合使用 2 种不同类抗菌药物。2017 年日本呼吸器官学会-成人获得性肺炎治疗指导方针中，推荐西他沙星为呼吸喹诺酮，是铜绿假单胞菌感染口服治疗的一线选择 [3]。随着西他沙星在中国的上市，西他沙星也不失为一种具有抗铜绿假单胞菌作用的喹诺酮的新选择。
当呼吸道存在 MRSA 定植，或居住在 MRSA 分离率较高的医疗单元时，建议经验性抗感染治疗覆盖 MRSA，体外研究表明西他沙星抗 MRSA 的活性亦与奈诺沙星相似。
对于多重耐药鲍曼不动杆菌感染，推荐根据药敏结果选择抗菌药物，且推荐联合用药、较大药物剂量使用、延长疗程、根据药代动力学/药效学理论指导合适的给药方案。近期有研究显示 [4]，西他沙星可以很好地渗透到肺泡的上皮衬液中，对引起医院获得性肺炎的病原体有良好的体外抗菌活性，尤其是对鲍曼不动杆菌。
嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗菌药物固有耐药，仅米诺环素、SMZ/TMP、左氧氟沙星等少量抗菌药物对其有较好的抗菌活性。联合用药方案均为基于 SMZ/TMP, 如 SMZ/TMP+替卡西林/克拉维酸、或头孢哌酮/舒巴坦、或氟喹诺酮类、或四环素类、或头孢他啶、或多黏菌素。
对于疗效较差的严重侵袭性肺部感染，可以考虑联合抗真菌治疗，通常选择伏立康唑和卡泊芬净联合或两性霉素和伊曲康唑联合治疗。
总结
慢阻肺是一个重要的公众健康问题，是全世界慢性致残和致死的主要原因之一。而细菌感染常常是慢阻肺急性加重的关键诱因 [1]。因此，抗感染治疗既要关注短期疗效，又要将细菌负荷降低到低水平，以降低患者未来急性加重风险，延长缓解期 [2]。
参考文献
1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease: the GOLD science committee report 2020. Eur Respir J. 2020 May 18;53(5):1900164.
2. 慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识 [J]. 国际呼吸杂志,2019(17):1281-1296.
3. 日本呼吸器官学会. 成人获得性肺炎治疗指导方针.2017
4. Pharmacokinetics and Penetration of Sitafloxacin into Alveolar Epithelial Lining Fluid in Critically Ill Thai Patients with Pneumonia. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Sep 23;63(10):e00800-19.