2017 年 3 月 4 日,第二届西安杨森前列腺癌高峰论坛(JPS)在杭州顺利召开,会议聚焦临床真实数据,云集全国 300 余位前列腺癌领域专家,旨在分享最前沿的前列腺癌诊疗资讯,共同探讨晚期前列腺癌的治疗策略。

 

在当天上午的「前沿进展」环节,浙江大学附属第一医院泌尿外科谢立平教授介绍了美国临床肿瘤学会泌尿生殖肿瘤论坛(ASCO-GU 2017)有关前列腺癌诊治的最新进展,现汇总如下。

前列腺癌主动监测的相关问题

 

作为迄今为止针对前列腺特异性抗原(PSA)检测局灶性前列腺癌患者,比较主动监测、手术和放疗临床结局的最大规模 RCT 研究,ProtecT 试验表明,80% 接受主动监测的患者平均 10 年病情稳定而无疾病进展,并避免治疗干预而产生的副反应。在权衡肿瘤学预后和治疗副反应的前提下,低、中危患者可选择主动监测,同时需要注意的是,主动监测组的疾病进展和转移发生率较高。

 

然而目前纳入主动监测的临床标准存在问题,磁共振成像(MRI)是否可以提供比单纯活检更准确的评估?加拿大学者对 60 名活检提示适合主动监测的患者进行了研究,结果显示,22% 的患者通过 MRI 发现了新病灶,17.85% 的患者在 MRI 发现的病灶部位进行重新活检后确定不适合主动监测,MRI 的阳性和阴性预测值分别为 83%、81%。

 

影像学检查对主动监测期间疾病进展的判断作用存在争议,目前对 MRI 进展的定义尚不确切,各国指南对于 MRI 在主动监测管理中的作用也存在分歧。但 MRI 可以在主动监测决断前帮助判断疾病基础状态,并告诉我们:活检取样是否足够、是否有前列腺外病变。

 

前列腺癌亚型划分或可指导治疗决策

 

早期研究揭示,腺腔(luminal)细胞是恶性肿瘤的来源,但一些新研究显示基底(basal)细胞可能在癌变过程中起重要作用。前列腺癌可根据细胞来源的不同分为 Luminal A、Luminal B 和 Basal 三种亚型。

 

Luminal B 型患者的预后最差,其 10 年生化无复发率、无远处转移率、前列腺癌特异生存率以及总生存率均低于其他 2 种亚型,而转移进展发生率更高。这一差异可能与 Luminal B 型增殖通路较强,且参与 DNA 修复、β-连环蛋白信号传导和 mTOR 信号的通路功能上调有关。

 

但 Luminal B 型似乎最能获益于雄激素剥夺治疗(ADT),故而,这种亚型分类方法可能作为有侵袭性但潜在可治愈的前列腺癌患者进行治疗选择的分子生物学策略。

 

放射性核素实现前列腺癌「诊断性治疗」

 

针对前列腺特异性膜抗原(PSMA)进行靶向示踪的 PET/CT 可用于前列腺癌患者的转移病灶检测和疾病分期,比如 68 镓-PSMA。一项最新的研究表明,在外放射治疗(EBRT)前进行 68 镓-PSMA 标记的 PET/CT 检测可显著影响治疗决策,50.8% 的患者在检查后改变了 EBRT 的治疗范围。

 

另一种放射性核素 177 镥-PSMA 被用于前列腺癌的「诊断性治疗」。最近的一项相关研究结果显示,177 镥-PSMA 在肿瘤组织中的摄取明显高于其他正常组织,在纳入的 56 例转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者中,80.4% 实现了 PSA 的显著下降,25 例接受 2 周期以上治疗的患者有 70% 以上达到了部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)。

 

分子生物学评估对 mCRPC 治疗的意义

 

从局限性前列腺癌到发展为 mCRPC,肿瘤的基因组模式不断演变,检测技术的进步揭示了更复杂更有功能的基因改变。对于任意一个 mCRPC 患者而言,其基因组异常的数量平均为 7.8 个,尤其在 8q 扩增以及 8p、13q、16q、18q 缺失较为常见;雄激素受体(AR)突变是 CRPC 患者中相当常见的实效性突变,突变率达到了 63%。

 

对局部 CRPC、mCRPC 及未治疗前列腺癌的活检组织进行深度测序发现,AR 基因组结构重排(GSR)作为一种新的 AR 变异,是 CRPC 患者 AR 信号通路持续活跃的重要驱动力,这为未来针对 AR 通路治疗药物的疗效预测提供了更多可能。

 

另外,基于不同组织学分类 CRPC 的基因组和表观遗传学标记差异,AR 信号活性可有显著不同。新近的研究发现,神经内分泌型前列腺癌(CRPC-NE)的 AR 蛋白表达以及 AR 通路相关 mRNA 表达均低于腺癌(CRPC-Adeno)。

 

这些发现启示我们应用分子生物学标记来重新定义临床状态,而 mCRPC 的分子生物学机制检测正逐渐成为标准的医疗行为。在前列腺癌的治疗管理过程中,需要对患者进行重复穿刺活检、分子生物学评估和征询患者意见以提供理想的医疗服务,可能的时间点建议为:发现内脏转移、阿比特龙(AA)或恩杂鲁胺(ENZ)治疗后或者一线化疗后。

 

mCRPC 治疗研究动态及最新进展

 

有学者对真实世界中 mCRPC 一线治疗情况进行了分析,该研究纳入了采用 AA+泼尼松、ENZ、多西他赛三种一线治疗方案的共计 1906 例 mCRPC 患者,并对比其基线数据、PSA 反应率以及至进展时间(TTP)。从真实世界的情况看,相比于两种新型内分泌治疗药物,多西他赛组患者的 TTP 存在明显劣势,而 AA 和 ENZ 组患者的 TTP 无显著差异,这与其他随机对照研究结论一致。

 

两种新型内分泌药物的使用顺序是否影响 CRPC 患者的获益?京都-巴尔的摩协作研究对此进行了探索,共 352 例 CRPC 患者被纳入。结果表明,先 AA 后 ENZ 与先 ENZ 后 AA 相比,并未显示出总生存期(OS)的显著差异,但前一种治疗顺序更能有效延长 PSA 无进展生存率(PSA-PFS),表明先 AA 后 ENZ 的治疗顺序存在一定优势。

 

Apalutamide(APA)是另一个备受关注的新型内分泌治疗药物。从机制上来看,作为 AR 拮抗剂的 APA 与 AA 联合可在 mCRPC 治疗中发挥互补作用。最新的 Ib 期研究数据提示,APA 与 AA 的联合使 67% 未使用过 AA 和 ENZ 的患者实现 PSA 下降 ≥ 50%,而既往使用过 AA 或 ENZ 的患者也有 15% 出现 PSA 下降 ≥ 50%,且总体安全性良好。

 

关于新型内分泌药物治疗监测的生物标志物,一项报告探讨了在接受 AA 或 ENZ 的患者中进行循环肿瘤细胞(CTC)全长雄激素受体(AR-FL)mRNA 定量分析的预后价值。其结果显示,AR-FL 水平与治疗后 PSA50 反应率、PSA-PFS、PFS 和 OS 呈负相关,表明 AR-FL 定量分析结果可作为 AA/ENZ 治疗敏感性的分子生物学标志。

 

小结

 

前列腺癌一直是泌尿系肿瘤研究热点,相关内容在 2017 ASCO-GU 会议上所占的比重达到 52%。除前文所述,大会也对 AR 通路无关的前列腺癌、液体活检技术及 ctDNA、前列腺癌免疫治疗等前沿研究进行了分享和讨论,期待这些领域取得更多的进展。