GLP-1最新文献解读

利司那肽携手基础胰岛素:「1+1」机制互补,相得益彰

作为内分泌科医生,您一定遇到过这样的场景:住院的 2 型糖尿病(T2DM)患者经胰岛素强化治疗后,血糖逐渐稳定达标,患者也很满意。但是强化治疗不能永远持续,接下来可能需要转换治疗方案。

 

何种后续治疗方案,既能保证降糖疗效,又具备良好的安全性和依从性?这是一个令很多医生感到困惑的问题。看完今天敲黑板的这种「1+1」方案,或许您就不会纠结了。

 

胰岛素强化治疗后续方案,其实可以更完美

 

短期强化胰岛素治疗后,对于原方案不能维持降糖疗效的患者,大多需要继续胰岛素治疗,常用的具体方案包括:基础-餐时胰岛素、基础-追加胰岛素(基础胰岛素联合每日 1 次的主餐前速效胰岛素)、每日 1-2 次预混胰岛素和基础胰岛素±口服降糖药(OADs)1

 

在上述方案中,预混胰岛素治疗是常用的后续方案之一。但仔细分析,预混胰岛素却显得「先天不足」。由于预混胰岛素中基础和餐时胰岛的配比固定,不能很好地满足不同患者基础和餐时胰岛素的个体化需求,会带来午餐后血糖控制不佳、低血糖风险增加等问题 2,3。同时,预混胰岛素可引起患者体重增加 4。鉴于预混胰岛素方案存在以上弊端,从而限制了其在胰岛素强化的后续方案中的应用。

 

选择合适的后续治疗方案,既能避免过度治疗,又可使患者的血糖安全达标。综合预混胰岛素等方案存在的不足来考虑,合适的胰岛素强化治疗后续方案应具备以下特点:①兼顾空腹及餐后血糖;②不会引起体重增加,低血糖风险小;③使用方便,依从性好。那么,究竟临床上有没有这样的治疗方案?这个可以有。

 

PK 预混胰岛素,这个方案技高一筹

 

一项网状 meta 分析对 2018 年 1 月 15 日之前在 PubMed、Cochrane Library、CNKI 和万方数据库发表的随机对照研究进行系统性回顾,对比利司那肽联合基础胰岛素与其他胰岛素强化方案治疗基础胰岛素控制不佳 T2DM 患者的疗效和安全性 5

 

结果显示,利司那肽联合基础胰岛素方案降血糖作用与预混胰岛素方相当。然而与预混胰岛素方案相比,利司那肽联合基础胰岛素方案的低血糖风险更低,同时能显著地降低患者体重 5

 

由此可见,与预混胰岛素治疗方案比,GLP-1RA 利司那肽联合基础胰岛素兼具疗效和安全性的优势,克服了预混胰岛素的治疗缺陷,进而可作为胰岛素强化治疗后,继续胰岛素治疗患者的适宜选择。

 

在中国,利司那肽是唯一拥有与基础胰岛素联合适应症的 GLP-1RA6。这种联合方案的疗效性和安全性,在随机对照研究中又表现如何?一项双盲、安慰剂对照、双臂平行、为期 24 周的Ⅲ期临床研究,共纳入 448 例基础胰岛素±二甲双胍治疗血糖控制不佳的 T2DM 患者。该研究发现,利司那肽联合基础胰岛素治疗 24 周不仅可显著降低患者 HbA1c 达 0.62%,降低餐后血糖(PPG)达 4.06 mmol/L(图 1),还可使平均体重下降 1.2 kg;在降糖、减重效果上均优于安慰剂,而症状性低血糖发生率与安慰剂相似(15.6%vs.13.5%)7

 

图 1   利司那肽联合基础胰岛素可显著降低患者 HbA1c 和 PPG

 

此外,该联合方案使用方便,治疗满意度高。一项为期 12 周、开放性、随机多中心对照研究显示,利司那肽联合基础胰岛素组患者的糖尿病治疗满意度问卷(DTSQ)评分显著高于多次胰岛素注射(12.7 VS 5.7,p = 0.01)8

 

解密「1+1」:利司那肽出奇制胜

 

作为联合注射方案,基础胰岛素和利司那肽各司其职:前者每日注射 1 次严控基础血糖,后者同样每日注射 1 次,就能「摆平」三餐后高血糖,二者机制互补、相得益彰。那么问题来了,利司那肽何以出奇制胜,每日一次注射就能满足全天餐后血糖管理?

 

原因在于:①新型 GLP-1RA 利司那肽有着独特的药代动力学特点,它与 GLP-1 受体亲和力较强,约是天然 GLP-1 的四倍,且与受体的解离速度较慢,从而延长了药理效应的时间 9,10;②利司那肽可以显著持久延缓胃排空,持续时间可长达 12 小时 11,早餐前给药可以覆盖全天三餐后血糖。

 

利司那肽的上述机制在临床试验中进一步得到验证。一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究中,纳入 43 例接受 ≤ 2 种口服药血糖控制不佳的 T2DM 患者,应用利司那肽(20 μg,qd)或安慰剂治疗 28 天。结果显示,利司那肽可显著降低患者三餐 PPG 峰值 12(图 2)。

 

图 2   利司那肽一日一次注射可显著降低患者三餐 PPG 峰值

 

除了三餐 PPG 外,利司那肽一天一次还可显著降低全天血糖。一项 III 期临床研究共纳入 69 名二甲双胍控制不佳的 T2DM 患者,在基线和研究结束时分别接受为期 14 天的持续血糖监测,其中 40 名患者早餐前注射利司那肽。研究表明,早餐前注射利司那肽,可有效控制患者全天血糖(图 3)13

 

图 3   早餐前注射利司那肽可有效控制患者全天血糖

 

综上所述,在胰岛素强化治疗后,相对于包括预混胰岛素治疗在内的其它后续方案,每日 1 次利司那肽联合每日 1 次基础胰岛素的「1+1」方案机制互补、相得益彰,可全面控糖,具有良好的疗效性、安全性和依从性。

 

除了降糖,利司那肽原来还藏了其他「绝招」

 

利司那肽除了能有效控糖外,还可带来其他多种获益,包括血压、血脂、体重等心血管(CV)危险因素的改善,以及可应用于非酒精性脂肪性肝病和糖尿病肾病的防治等。

 

改善 CV 危险因素:大部分糖尿病患者死于心血管并发症, 努力降低糖尿病患者的心血管系统总体风险水平也是防治糖尿病的主要目标。除了糖调节异常外,高血压、血脂异常、超重/肥胖等均为心血管系统的主要危险因素 14

 

GetGoal-X 研究表明,利司那肽治疗 24 周可降低 T2DM 患者血压,且降低幅度大于艾塞那肽 15。另一项前瞻性研究显示,利司那肽可显著降低 T2DM 患者的总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平 16,17。在体重改善上,利司那肽可显著降低糖尿病患者的体重、皮下脂肪与内脏脂肪 18,19

 

保护肝肾:糖尿病患者合并各种肝肾疾病的风险增加,而多数降糖药物需经肝肾代谢、消除,进一步增加肝肾损害风险。因此,降糖治疗时需重视肝肾安全性。一项研究评估了利司那肽对于 T2DM 合并非酒精性脂肪性肝病且有急性冠脉综合征病史患者的疗效,结果证明利司那肽可有效改善此类患者的肝纤维化水平 20

 

此外,利司那肽还可延缓 T2DM 伴大量白蛋白尿患者的尿白蛋白肌酐比进展、降低 T2DM 患者新发大量白蛋白尿的风险,体现了其预防或延缓糖尿病肾病的发生发展的作用 21

 

安全系数高:胃肠道反应和低血糖是降糖治疗的常见不良反应。有两项头对头研究分别显示,应用利司那肽的胃肠道不良反应发生率低于利拉鲁肽和艾塞那肽,胃肠道耐受性更好 22,23;而且,应用利司那肽的症状性低血糖发生率显著低于艾塞那肽 22

 

小结

 

胰岛素强化治疗后,继续胰岛素治疗是后续方案之一。与包括预混胰岛素在内的其它后续方案相比,每日注射 1 次的利司那肽,联合每日注射 1 次的的基础胰岛素组成的「1+1」方案,机制互补、相得益彰,不仅能全面控糖,且疗效性、安全性和依从性良好。此外,利司那肽还具备降压、减重、调脂、延缓糖尿病肾病等额外获益。因此,该「1+1」方案是胰岛素强化治疗后继续胰岛素治疗的适宜选择。

 

参考文献

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