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磺脲类药物降糖疗效的综合评价

糖尿病已成为我国乃至全球重大的公共健康问题。2010 年一项流行病学调查研究 [1] 显示,我国成年人群中糖尿病的患病率约为 11.6%,糖尿病前期的患病率高达 50.1%,估计目前我国成人中约有 1.139 亿糖尿病患者和 4.934 亿糖尿病前期患者。

更为严峻的是,在这些糖尿病患者中,只有 25.8% 的患者接受了治疗,其中仅 39.7% 的患者血糖得到了控制。未来我国糖尿病的防治工作任重而道远。在进一步探索糖尿病发病机制的同时,治疗糖尿病患者、减少其并发症的发生发展具有重要的现实意义。

磺脲类药物作为最早被使用的口服降糖药物,历经半个多世纪的考验,疗效确切,安全性良好,价格低廉,循证医学证据充足,目前仍是国内外指南和共识中推荐的主要的糖尿病治疗药物之一。

磺脲类药物的作用机制是通过与胰岛β细胞上的磺脲类受体结合而使 ATP 敏感性 K+ 通道关闭,进而刺激胰岛素分泌来降低血糖。研究表明,磺脲类药物可使糖化血红蛋白 (hemoglobinA1c, HbA lc ) 降低 1.0%~1.5%。目前常用的磺脲类药物有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮和格列美脲等 [2]

1 磺脲类药物在指南和共识中的地位

随着循证医学的发展,磺脲类药物的重要地位在我国近几年的多项指南和共识中得以体现。我国 2004 年发布的《磺脲类药物应用专家共识》[3] 中提到,胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗是 2 型糖尿病主要的发病机制,其中胰岛素分泌缺陷在我国的糖尿病患者中更为突出。因此,磺脲类药物非常适合我国国情。我国 2011 年中华医学会内分泌学分会发布的《中国成人 2 型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识》[4] 提到,包含磺脲类药物在内的胰岛素促泌剂可作为 2 型糖尿病患者的一线用药。《中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版)》[2] 也将磺脲类药物作为 2 型糖尿病患者的一线备选用药之一。

此外,磺脲类药物也是国外许多糖尿病防治指南推荐的主要的降糖药物之一。2008 年美国糖尿病协会 (American Diabetes Association,ADA) 和欧洲糖尿病研究协会 (European Association for the Study of Diabetes,EASD) 关于 2 型糖尿病高血糖治疗的共同声明 [5] 中明确指出,二甲双胍、磺脲类药物及胰岛素是循证医学证据充分的核心治疗药物,从而确定了磺脲类药物在降糖治疗中的主流地位。

2015 年 ADA/EASD 更新了此声明 [6] ,当诊断为糖尿病之后,如果二甲双胍不能耐受或有禁忌证时,可考虑选用磺脲类药物进行初始治疗。

2016 年美国临床内分泌医师协会 (American Association of Clinical Endocrinologists,AACE) 联合美国内分泌学会 (American College of Endocrinology, ACE) 发布的最新 2 型糖尿病管理共识声明 [7] 指出,对于新发的 2 型糖尿病或轻度高血糖患者 (HbA 1c <7.5%),除在改善生活方式的基础上首选二甲双胍进行降糖治疗外,也可以选择磺脲类药物单药治疗。

2 磺脲类单药治疗的疗效及适用人群

2.1 磺脲类单药治疗的疗效 

目前已有众多研究表明,磺脲类药物单药治疗可以取得良好的降糖效果,且安全性良好。我国的一项多中心、前瞻性、开放标签、单个治疗组的研究 [8] 显示,391 例 2 型糖尿病患者接受格列美脲治疗 16 周后,HbA1c 由 (8.6±1.6)% 降至 (6.9±0.9)%( P <0.001),空腹血糖 (fasting plasma glucose,FPG) 和餐后 2 小时血糖 (2 h-postprandial plasma glucose,2 hPPG) 分别降低 2.3 mmol/L 和 4.4m mol/L( P <0.001)。研究结束时血糖达标率 (HbA 1c <7.0%) 为 60.9%,胰岛素抵抗和胰岛β细胞储备功能显著改善,低血糖发生率为 3.1%。

此外,该研究还发现基线 HbA 1c 水平越高,经格列美脲治疗 16 周后 HbA 1c 降幅越大。而另一项单中心、随机、对照的临床研究 [9] 将 57 例新诊断的 2 型糖尿病患者分至格列齐特缓释片、二甲双胍、吡格列酮组共治疗 52 周,结果表明,格列齐特缓释片降低 HbA 1c 、FPG 的效果与二甲双胍、吡格列酮相似。

与基线值相比,格列齐特缓释片治疗组患者的 FPG、HbA1c 、胰岛素、稳态模型评估胰岛素抵抗指数 (homeostasis model of assessment for insulin resistence index,HOMA-IR)、血脂、臀围及与患者心血管事件的风险和死亡率密切相关的 E 选择素、同型半胱氨酸 (homocysteine,Hcy) 均明显下降,而患者的体重无明显增加,安全性良好。此外,UKPDS 研究中位数随访 11 年的结果 [10] 也表明,与单纯饮食控制组相比,在控制饮食基础上分别加用氯磺丙脲、格列本脲、胰岛素及二甲双胍的降糖效果相似,中位数 HbA 1c 为 7.0%(单纯饮食控制组为 7.9%)。由此可见,磺脲类药物单药治疗可实现疗效和安全性的统一,可作为新诊断的 2 型糖尿病患者的起始治疗。

2.2 磺脲类单药治疗的适用人群 

胰岛素抵抗不严重但胰岛素分泌缺陷显著的 2 型糖尿病患者是磺脲类药物的适用对象。我国 2004 年发布的《磺脲类药物应用专家共识》[3] 指出,磺脲类药物可作为非肥胖的 2 型糖尿病患者的一线用药。另外,《中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版)》[2] 提到,对于生活方式干预后血糖不能控制的 2 型糖尿病患者或对二甲双胍不能耐受的 2 型糖尿病患者,磺脲类药物均可作为一线备选用药。

3 磺脲类药物联合治疗的疗效

多数 2 型糖尿病患者在疾病初期可通过磺脲类药物单药治疗得到良好的血糖控制,但随着糖尿病胰岛β细胞功能的逐渐衰退,患者常常需要联用不同的药物来维持血糖的稳定。当磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时,可以根据情况个体化地联合使用二甲双胍、新型降糖药物,如二肽基肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4,DPP-4) 抑制剂、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1) 受体激动剂或类似物、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT-2) 抑制剂及胰岛素等进行治疗。

一项荟萃分析 [11] 纳入 31 项随机、双盲、对照临床研究,结果显示,磺脲类药物单药治疗可降低 HbA 1c 1.51%,联合口服降糖药物治疗可降低 HbA 1c 1.62%,联合胰岛素治疗可降低 HbA 1c 0.46%(安慰剂矫正后),并且能减少胰岛素用量。这些研究结果提示,磺脲类药物单药治疗时如果患者 HbA 1c >7% 时.就应尽早实施联合治疗。

3.1 磺脲类药物联合二甲双胍治疗的特点 

磺脲类药物与二甲双胍联合使用是最常用的联合降糖方案之一,两者联用不仅能改善胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷,而且还能减轻磺脲类药物引起的体重增加,从而达到最大的效益-成本比,长期有效且安全 [12] 。一项荟萃分析 [13] 表明,与二甲双胍单药治疗相比,磺脲类药物联合二甲双胍治疗可使 HbA 1c 进一步降低 (0.63% vs 0.79%),并能减少患者的胃肠道反应。

另外,一项随机、对照的临床研究 [14] 将 180 例新诊断的 2 型糖尿病患者随机分至安慰剂组、格列美脲/格列齐特/二甲双胍单药治疗组、格列美脲/格列齐特联用二甲双胍组等 6 个治疗组。结果显示,与二甲双胍单药治疗组相比,格列美脲/格列齐特联用二甲双胍均可显著降低患者的 FPG、HbA 1c 、血脂和 Hcy 水平,并增加叶酸、维生素 B 12 水平,改善二甲双胍单药治疗诱导的叶酸、维生素 B 12 和 Hcy 等水平的紊乱。

另外一项前瞻性、开放标签、多中心的临床研究 [15] 表明,磺脲类药物或二甲双胍单药治疗血糖控制不佳 (FPG ≥ 7.8 mmol/L,7%≤ HbA 1c ≤ 10%) 的 2 型糖尿病患者,经格列美脲联合二甲双胍治疗 12 周后,患者的 FPG 和 PPG 显著下降,患者的 HbA1c 由基线值 (8.35±0.93)% 降至 (7.65±1.70)%,治疗终点时多达 65.79% 的患者 HbA 1c <7% 或下降幅度大于 0.5%( P <0.001),并且患者的血脂得到改善。因此,当患者使用磺脲类药物单药治疗效果不理想时,联用二甲双胍可进一步改善血糖,使患者全面获益。

3.2 磺脲类药物与新型降糖药物联合的优势 

DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂或类似物、SGLT-2 抑制剂等新型降糖药物具有降糖机制独特、风险低、不良反应少等优点,在国内外糖尿病诊治指南中的地位正逐步提升。其中 DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂或类似物可以促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌并增加胰岛β细胞数量;SGLT-2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂或类似物可以减轻体重。磺脲类药物与上述新型降糖药物联用可以在降低血糖的同时减少体重增加的风险,从而达到最佳的效益-风险比。

目前国内外已有多项临床研究支持磺脲类药物与上述新型降糖药物联合使用。我国一项随机、双盲、安慰剂对照研究 [16] 表明,对于单用磺脲类药物血糖控制欠佳的 2 型糖尿病患者,加用维格列汀 50 mg qd 联合治疗 24 周后,患者的 HbA 1c 水平平均下降 0.7%(基线值 8.6%),而安慰剂组 HbA 1c 水平平均仅下降 0.2%(基线值 8.7%),两组患者均没有发生低血糖事件。

此外,与格列本脲单药治疗组相比,校正基线值后,格列本脲联用沙格列汀 2.5 mg/d 和 5 mg/d 组的患者在治疗 24 周后,HbA lc 水平可分别降低 0.51% 和 0.52%,且 FPG 和 PPG 水平也明显改善,沙格列汀 5 mg/d、2.5 mg/d 和安慰剂组的低血糖发生率分别为 11.4%、5.3% 和 6.8% [17] 。一项为期 26 周的研究 [18] 纳入 1041 例接受格列美脲治疗的 2 型糖尿病患者,并将患者进一步分配至安慰剂、利拉鲁肽 1.2 mg/d、利拉鲁肽 1.8 mg/d 组。结果显示,利拉鲁肽 1.2、1.8 mg/d 降低 HbA 1c 1.1%、FPG 1.6 mmol/L、PPG 2.5~2.7 mmol/L,并可有效减轻体重。

一项为期 48 周的随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅲ期临床试验 [19] , 纳入 519 例磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者。结果表明,在联用格列美脲 4 mg/d 的基础上,校正基线值后,与安慰剂组相比,达格列净 2.5、5、10 mg/d 组可分别降低 HbA 1c 0.41%、0.56%、0.73%(安慰剂组 0.04%) 和体重 1.36、1.54、2.41 kg(安慰剂组 0.77%kg);降低收缩压 4.33~6.02 mmHg。联用达格列净组低血糖的发生率为 9.7%~11.3%(安慰剂组 6.8%),尿路感染的发生率为 5.2%~8.6%(安慰剂组 1.4%)。

一项荟萃分析 [20] 亦表明,DPP-4 抑制剂、GLP-1 类似物、达格列净等与磺脲类药物联用均可以明显降低 HbA 1c 水平和体重。随着上述新型降糖药物的广泛使用,其与磺脲类药物联用的优势也将日益突显,也将使更多的糖尿病患者从中获益。

3.3 磺脲类药物与基础胰岛素联合的疗效 

对于糖尿病病程较长、磺脲类药物使用剂量较大的患者可以选择联用胰岛素,尤其是基础胰岛素来进一步控制血糖。磺脲类药物联合基础胰岛素时降糖能力比较强,并能减少胰岛素的使用剂量,但应同时警惕体重增加和低血糖的发生风险。一项来自多国的 443 例 2 型糖尿病患者参与的非盲、随机、平行临床研究 [21] 表明,与联合中效胰岛素相比,格列美脲联合甘精胰岛素可以更好地降低 HbA 1c 和日间血糖,减少低血糖的发生率,提示甘精胰岛素联合格列美脲对亚洲 2 型糖尿病患者安全有效。

我国的一项随机、平行对照组的临床研究 [22] 表明,在口服降糖药物控制不佳 (FPG ≥ 7.0 mmol/L,7.5%<HbA 1c ≤ 10%) 的 2 型糖尿病患者中,相较于 1 天 2 次预混胰岛素,格列齐特缓释片联合甘精胰岛素治疗可显著降低患者的 HbA 1c 。另外一项为期 24 周的多中心的观察性研究 [23] 亦表明,2 型糖尿病患者启动地特胰岛素治疗时如果停用原有的磺脲类药物治疗,胰岛素的使用量比维持原磺脲类药物时明显增加 (0.29IU/kg vs 0.26IU/kg, P <0.001)。

4 磺脲类药物长期使用的疗效

​目前多个前瞻性、大规模临床研究已证实,长期使用磺脲类药物不仅能够维持血糖的平稳,还能够显著降低糖尿病患者微血管病变和大血管病变的发生风险。UKPDS 随访 10 年的研究 [24] 结果表明,磺脲类药物或胰岛素强化降糖治疗组的患者任何糖尿病相关的终点事件减少了 9%( P = 0.04)、微血管疾病的风险降低了 24%( P = 0.001)、心肌梗死发生率减少了 15%( P = 0.01)、全因死亡率降低了 13%( P = 0.007)。

ADVANCE 研究 [25] 表明,与标准降糖组相比,以格列齐特缓释片为基础的强化降糖治疗组患者主要的大血管、微血管事件的复合终点累计发生率相对风险降低 10%( P = 0.013),主要的微血管事件发生率相对风险降低 14%( P = 0.014),两种降糖方式对主要的大血管事件发生率、心血管事件所致的死亡率及任何原因所致的死亡无明显差异。该研究提示以格列齐特缓释片为基础的强化降糖方案安全有效,且具有卓越的血管保护作用。

此外,在长期使用磺脲类药物的过程中应注意其可能引起的低血糖、体重增加等不良反应。低血糖是磺脲类药物最常见的不良反应,其中以格列本脲引起低血糖的机率最高,新型磺脲类药物的低血糖发生风险已大大降低。因此,老年患者及肝、肾功能不全的患者应把握好磺脲类药物使用的指征,根据情况选择合适的磺脲类药物,并应从小剂量开始服用。

尽管磺脲类药物有致体重增加的作用,但其通过降糖带来的心血管获益远大于体重增加所致的心血管风险的增加。为了减少体重增加的风险,患者在使用磺脲类药物的同时,可以在改善生活方式的同时酌情联用二甲双胍及新型降糖药物等对体重有中性影响或是具有减轻体重作用的药物。

综上所述,磺脲类药物降糖能力强,循证医学证据充足,无论是单用还是联合使用都有良好的有效性和安全性,是目前最重要的降糖药物之一。随着医学的发展,未来开发更为完善的新一代磺脲类药物,将会对糖尿病患者带来更多获益。

文章内容转载自药品评价杂志 2017 年第 5 期

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