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【2017ADA】解码 Banting 奖,破译新机制——迈入糖尿病治疗新时代!

会议快讯:长久以来,「糖尿病患者最多只能维持病情,无法扭转或真正改善疾病。」几乎已成为共识。无法从根本上解决胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭这两大糖尿病发病机制,是未能根治糖尿病的症结所在。2017 年 6 月 11 日,第 77 届 ADA Banting 奖得主——来自美国哥伦比亚大学的 Domenico Accili 教授,在「糖尿病新生物学」主题演讲中指出,得益于解密疾病生物学的工具空前强大,人类对胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭的认识已迈入关键阶段,借助新型药物从根本上扭转糖尿病或许并非天方夜谭。

第 77 届 ADA 年会专题

President, Medicine & Science Address and Banting Medal for Scientific Achievement: MSB-01 - Banting Medal for Scientific Achievement—The New Biology of Diabetes1

Domenico Accili, MD

到 2021 年——人类成功提取胰岛素之后的第 100 年,临床糖尿病治疗能否再次历经创世纪变革?在 2017 ADA Banting 奖得主 Domenico Accili 教授看来,这一伟大愿景或许是有可能实现的,他认为此前在基础研究领域做过的所有尝试,都为我们寻求糖尿病治疗新出口做好了充分准备。

早在 2014 年第 50 届 EASD 年会上,Claude Bernard 奖年度获奖人 Domenico Accili 教授就曾围绕「糖尿病新生物学(the new biology of diabetes)」这一主题展开过精彩的获奖演说。时隔 3 年,Accili 教授再次凭借一系列变革性研究折桂 ADA 年会最高科学成就奖——Banting 奖。想知道三年来,Accili 教授团队在 2 型糖尿病发病机制、胰岛素作用的综合生理学以及糖尿病治疗等方面又有哪些划时代意义的新发现?下面「菲菲」就带您一窥究竟。

l  选择性胰岛素增敏剂或可开启糖尿病治疗新纪元

若能打破惯性思维、另辟蹊径,胰岛素作用的未解之谜是否有可能得以破译?为此,Accili 教授团队曾尝试将关注焦点从质膜转向细胞核,从而发现了影响胰岛素/胰高血糖素作用的重要转录因子——叉头转录因子(FoxO),并在后续研究中对 FoxO 的多重生物学作用进行了探寻。胰岛素作用的「黑匣子」由此得以打开,未来糖尿病治疗再添「工具箱」。

FoxO 生物学与胰岛素作用

已有证据表明 FoxO 在肝脏中可通过发挥双重调节作用,抑制葡萄糖激酶(GCK)、促进葡萄糖 6 磷酸酶(G-6-pase)生成。而胰岛素水平升高可通过抑制 FoxO 表达,进而抑制肝脏葡萄糖生成(HGP),刺激葡糖激酶依赖性肝脏甘油三酯(TG)聚集和分泌。此外,由于在糖尿病早期阶段,抑制 HGP 可引起致动脉硬化脂蛋白谱的发生,因此通过调节 FoxO 的表达将 GCK 与 G-6-pase 调控至平衡状态至关重要。Accili 教授认为,借助新一代胰岛素增敏剂——小分子选择性 FoxO 抑制剂,上调/下调胰岛素信号通路上某些关键节点的生物应答,或有可能选择性地逆转胰岛素抵抗。

l  预防β细胞去分化可帮助恢复β细胞功能

FoxO 在β细胞去分化过程中也发挥着重要作用。Accili 教授在获奖演说中指出,糖尿病患者β细胞功能异常主要表现为胰岛素应答受损、β细胞数量减少、胰高血糖素应答异常,而 FoxO 则连接了这三种异常。研究显示,随着糖尿病的进展,β细胞中 FoxO1 的活性发生明显改变,β细胞功能逐渐衰竭:血糖正常时,β细胞中 FoxO1 无活性,β细胞呈现健康状态;早期轻微高糖环境下,FoxO1 活化并发生核内转移,刺激β细胞分泌胰岛素,并出现代谢障碍;随着糖尿病的发展及高血糖的加重,FoxO1 失活,β细胞发生去分化,失去β细胞特征,最终可能转化为类α细胞或内分泌祖细胞。

β细胞中不同血糖水平下 FoxO1 与胰岛素的免疫荧光标记情况 2

一直以来,人们一般认为β细胞衰竭主要原因是凋亡,而 Accili 教授团队揭秘「β细胞只是通过去分化在胰腺中休眠了,暂时成为无胰岛素分泌功能的细胞,但很有可能被唤醒重新再分化为可分泌胰岛素的β细胞,重建胰岛素分泌。」那么,预防或逆转β细胞去分化或可恢复β细胞功能。

l  肠道靶向 FoxO 抑制剂或可成为 1 型糖尿病的治愈之道

此前,基于神经元素 3(Neurog3)*-FoxO 基因敲除小鼠模型的研究已揭示,肠道内分泌细胞可转分化为胰岛素阳性细胞(即可分泌胰岛素的细胞)。近期在体外培养的人体肠道细胞中进行的研究也表明,通过加入 FoxO1 抑制剂使人类肠道细胞中的 FoxO1 基因失活,也可实现将肠道细胞转化为胰岛素阳性细胞,并且这类肠道细胞源性胰岛素阳性细胞相较于胚胎干细胞(ES)-诱导的β细胞具有以下几大优势:

* Neurog3 是胰岛细胞分化的关键转录因子,决定着胰岛干细胞的发育和分化。

肠道细胞源性胰岛素产生细胞四大优势

若能研发出肠道靶向的 FoxO 抑制剂,将某些肠道内分泌细胞转化为有胰岛素分泌功能的细胞,进而替代β细胞,则可为治愈 1 型糖尿病带来很大希望。

Accili 教授最后总结道,期待在 2021 年,人类可开发出选择性胰岛素增敏剂、成功预防β细胞去分化、研发出可治愈 1 型糖尿病的肠道靶向 FoxO 抑制剂。未来五年能否开启糖尿病治疗新纪元?让我们拭目以待!

【参考文献】

1. 2017-ADA: MSB-01 - Banting Medal for Scientific Achievement—The New Biology of Diabetes. Domenico Accili.

2. Talchai C, Xuan S, Lin HV, Sussel L, Accili D. Cell 2012,150(6):1223-1234.

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