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【2017ADA】最新科研成果——代谢综合征机制新思路

会议快讯:过去一年,关于代谢综合征新机制的研究取得了辉煌成果。2017 年 6 月 10 日,第 77 届 ADA 年会上,来自美国的 Julio Madrigal-Matute 博士和 Christian M. Metallo 博士分别就选择性自噬在机体防御代谢综合征中的作用,以及支链氨基酸和代谢综合征之间的关系作了精彩报告。

第 77 届 ADA 年会专题

Mechanistic Links between Cancer,Obesity, and Diabetes:

Selective Autophagy in the Defense against Metabolic Syndrome

Julio Madrigal-Matute, PhD

Tracing Links Between Branched-chain Amino Acid and Lipid Metabolism in Diabetes

Christian M. Metallo, PhD

l  分子伴侣介导的自噬(CMA)活性降低引起机体代谢综合征

此前的研究已经发现,CMA 活性降低会引起碳水化合物和脂代谢的显著变化,导致血糖水平升高,脂质生成增加。那么,随着年龄增长 CMA 活性降低是导致代谢综合征的原因之一吗?

研究人员通过敲除小鼠肝脏特异性 LAMP-2A(CMA 途径中的关键限速蛋白)基因,来探索肝脏 CMA 的生理功能及 CMA 缺陷导致的结果。研究发现,在脂代谢方面,高碳水化合物饮食(HCD)下,与野生型小鼠相比,LAMP-2A 基因敲除小鼠(L2AKO 小鼠)体重和总脂肪含量显著增加。HCD 促进 L2AKO 小鼠棕色脂肪组织向白色脂肪组织转化,造成肝脏脂肪沉积,增加循环脂质沉积,促进了脂肪肝的发生。

HCD 下 L2AKO 小鼠和野生型小鼠的体重和总脂肪含量

在碳水化合物代谢方面,接受普通饮食或 HCD 时,相比野生型小鼠,L2AKO 小鼠 C 肽和胰岛素释放更多,胰高血糖素释放异常。HCD 模式下,LAMP-2A 基因敲除可引起糖耐量异常和胰岛素抵抗,从而导致血糖水平升高。

HCD 下 L2AKO 小鼠和野生型小鼠的胰岛素和血糖水平

总的来说,系统性 CMA 活性降低会导致体重增加、肥胖、肝脏脂肪沉积、循环脂质增加和对脂质的食用偏好以及血糖升高。

l  支链氨基酸(BCAAs)含量与饮食中脂质含量、HbA1c 和胰岛素水平负相关

脂肪组织「从头合成」(DNL)主要发生在动物肝脏和脂肪组织,脂肪组织 DNL 增加可以提高糖耐量与胰岛素敏感性,这对代谢来说可能是有利的。那么,脂肪组织 DNL 在代谢疾病中的作用是什么?脂肪酸在脂肪细胞中如何合成?

我们已经知道,BCAAs 是已分化脂肪组织中乙酰辅酶 A(AcCoA)代谢和体内三羧酸(TCA)代谢的主要组成部分。BCAAs 代谢可从多方面影响组织生物学,如 2 型糖尿病患者的 BCAAs 代谢失调,BCAAs 及其分解产物水平升高;饮食摄入缬氨酸(BCAAs 的一种)可影响造血作用等。BCAAs 可在脂肪细胞中转化为单甲基支链脂肪酸,哺乳动物脂肪细胞可产生两种脂肪酸:直链脂肪酸(SCFAs)和支链脂肪酸(BCFAs),BCFAs 富集于脂肪和其他组织中,在大脑中含量较低。

研究发现,长期空腹状态下,SCFAs 不发生明显改变,但血浆 BCFAs 水平升高,这可能是由于脂肪分解和蛋白质分解代谢增加。此外,脂肪组织内 BCFAs 含量与饮食有关,一项实验中,将 C57/BL6 小鼠随机分为低脂饮食组(脂质占总热量 10%,LFD)或高脂饮食组(脂质占总热量 45%,HFD),12 周后发现,HFD 组小鼠的肝脏和白色脂肪组织内,SCFAs 含量不变或升高,而 BCFAS 的相对含量明显下降。分析发现,饮食诱导的肥胖可抑制 DNL,减少 BCAAs 代谢,导致 BCFA 合成受损。

HFD 和 LFD 下肾脏及腹股沟白色脂肪组织中的相对 DNL 量

那么,BCFAs 水平与人类疾病相关吗?研究发现,BCFAs 与人体 HbA1c 和胰岛素水平呈显著负相关。

BCFAs 与 HbA1c 和胰岛素水平的相关度结果

BCFAs 是内源性代谢物质,它与线粒体 BCAAs 分解、脂肪合成、微生物组和饮食/疾病存在联系,其前体 BCAAs 的代谢受到许多生物学环境影响(如 T2DM,癌症等)。饮食诱导的肥胖可抑制 DNL,减少 BCAAs 代谢,从而导致 BCFA 合成受损。同时,BCFAs 水平与人体 HbA1c 和胰岛素水平也存在显著的负相关性。

2017 ADA: 6-IA-SY07 - Selective Autophagy in the Defense against Metabolic Syndrome, Julio Madrigal-Matute; 6-IA-SY07 - Tracing Links Between Branched-chain Amino Acid and Lipid Metabolism in Diabetes, Christian M. Metallo

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