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【Diabetes】遗传视角:磺脲类受体的遗传变异与 2 型糖尿病、冠心病的关系

编者按:磺脲类药物是应用最早的口服降糖药,由于其有效性好且费用较低,因此在临床上应用广泛。但磺脲类药物治疗对心血管结局的影响仍不明确。在 2017 年 4 月 14 日,Diabetes 杂志上发表了一篇基于英国生物样本库中 12 万余例参与者的四项大型基因组关联研究,评估了磺脲类受体基因(ABCC8 p.A1369S)变异对心脏代谢危险因素、2 型糖尿病及冠心病的影响。

在缺乏随机临床试验数据这一金标准的情况下,自然遗传变异的研究已经成为预测治疗临床后果的工具。编码磺脲类受体组分基因(ABCC8 p.A1369S)*的常见错义突变可促进磺脲类药物治疗的靶通道关闭,并与增加胰岛素分泌有关,从而模拟磺脲类药物治疗的效应。

*磺脲类通过结合异源性复合物促进胰腺β细胞的胰岛素释放,其中 4 个亚基由 ATP 结合盒子族 C 成员 8 基因(ABCC8)编码,4 个由钾电压门控通道亚家族成员 11(KCNJ11)编码

本研究为一项基于人群的大型队列研究,对英国生物样本库中 120,286 例参与者的个人数据进行分析,并总结了来自 4 项大型全基因组关联研究(GWAS)的相关性。研究主要终点为冠心病,次要终点为心脏代谢危险因素(具体包括体重指数 [BMI]、腰围、臀围、腰臀比、空腹血糖、空腹胰岛素、2 h 血糖和 HbA1c)。

l ABCC8 p.A1369S 变异与 2 型糖尿病发病风险降低相关

糖尿病遗传复制与 Meta 分析(DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis,DIAGRAM)及英国生物样本库结果显示,ABCC8 p.A1369S 变异与 2 型糖尿病发病风险显着降低相关(比值比 [OR] 0.93, CI 0.91-0.95,P = 1.2×10-11)。

l ABCC8 p.A1369S 变异与 BMI、臀围增加有关

人体测量方面,ABCC8 p.A1369S 变异与 BMI(P = 8.1×10-7 )增加、臀围增加(P = 2.3×10-4 )相关。ABCC8 p.A1369S 变异与反应腹部脂肪分布情况的腰臀比无显著相关性(P = 0.64),但校正 BMI 后,ABCC8 p.A1369S 变异与更低的腰臀比显著相关(P = 1.6×10-4)。

血糖特征方面,ABCC8 p.A1369S 变异与空腹胰岛素水平增加相关,与餐后 2 h 血糖降低相关,但均未达到预设的统计学意义标准。

ABCC8 p.A1369S 变异与心脏代谢危险因素的关系

l ABCC8 p.A1369S 变异与心血管疾病发病风险的关系

ABCC8 p.A1369S 变异与冠心病(P = 5.9×10-4)、复合心血管疾病(P = 1×10-4)风险降低相关。此外,ABCC8 p.A1369S 变异与卒中、心衰或外周血管疾病的风险降低相关,虽未达统计学意义,但效应与保护方向一致。

上述结果表明,遗传变异模拟磺脲类药物治疗的影响与 2 型糖尿病和冠心病风险降低相关。

【作者见解】

本研究结果可带来多重启示:1. 磺脲类受体的药理学抑制可长期降低冠心病和心血管疾病风险。ABCC8 p.A1369S 的 S 等位基因的每个复制与 2 型糖尿病发病风险降低 6.9%、冠心病发病风险降低 2.4%、心血管疾病发病风险降低 2.5% 有关;2. 肥胖相关指标中,除 BMI 外,评估脂肪分布的指标也较为重要。ABCC8 p.A1369S 变异与 BMI 增加相关,但却与腹型肥胖的减少相关,这可能部分解释冠心病发病风险的降低。同时也提示,对于导致 BMI 增加的药物,若只是导致外周脂肪蓄积,则可能不会增加冠心病的发病风险。

(Emdin CA, Klarin D, Natarajan P, et al. Diabetes. 2017 Apr 14.)

【互动问答】

提问:为患者选择口服降糖药时,您会因为何种原因选择/不选择磺脲类药物?

A.  经典的口服药,可放心使用

B.  降糖疗效好

C.  费用相对较低

D.  会导致体重增加

E.  仅导致外周脂肪蓄积,不增加冠心病风险

F.  可能增加心血管疾病风险

 

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