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【专家点津】苏本利教授& 张霞教授:点评胰岛素生物类似药的疗效和安全性

l  中国已上市基础胰岛素生物类似药的疗效和安全性思考

目前在中国上市的基础胰岛素的生物类似药,主要有重组甘精胰岛素(长秀霖)和甘精胰岛素注射液(联邦优乐灵)。编者按:胰岛素是糖尿病治疗中的重要降糖药物,随着部分原研胰岛素专利到期,原研品的仿制品(生物类似药)陆续上市。那么胰岛素生物类似药与原研胰岛素疗效和安全性是否相同?菲糖新动特邀大连医科大学附属第二医院内分泌学科主任苏本利教授、大连医科大学附属第二医院主任医师张霞教授进行点评,结合多方证据,为您解答关于胰岛素生物类似药的诸多疑惑。

生物类似药,是对分子量大、结构复杂的生物制剂而言,在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药具有相似性的生物制品。蛋白质具有复杂的三维结构,并且蛋白质合成后还需要进行翻译后修饰,这更增加了蛋白质的复杂性,也会影响蛋白质的生物活性、免疫原性、可溶性及稳定性。所以生物制剂仿制难度较高且与原研药在成分、活性及免疫原性等方面存在较大差异。

l  生物类似药疗效及安全性须多方证明

基于对生物类似药在有效性和安全性不确定方面的考虑,美国食品药品管理局(FDA)在类似物生物制剂之间的互换性方面的认可较为谨慎,生物类似药获批后会在国际通用名后加 4 个字母的后缀,如 Zarix(filgrastim-sndz)。基于独立的国际通用名,FDA 批准的这些生物类似药均不能与原研药物实现等同互换。若想做到生物类似药的可互换性,在证明药物相似性基础上,还需要进一步证明在任何适用的患者身上体现出与原研药物相同的临床结果,在单个患者交替使用药物后,交替使用情况下的安全性和疗效减少的风险应不大于没有交替使用情况下的。当然由于合成、纯化、修饰工艺及添加剂的不同,有人甚至说生物类似物实际上是不存在的,也可能新的「生物类似物」各方面优于原研品。但是需要基础、随机对照试验(RCT)、甚至长时间的 Real-World 证据证明其等效性及安全性。

因此,即使一级结构完全相同的生物类似物,若想证明两药可互换,都必须提供相应的循证依据,除了 PK/PD 数据、免疫原性等安全性数据外,还需要有真实世界数据的支持。而且生物类似药须有完善的上市后安全监测计划,为临床试验提供必要补充。以「促红素 PRCA 事件」为例,20 世纪 90 年代末,美国以外地区使用α-重组人肾红细胞生成素(Eprex®)发生纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)的患者人数显著增

重组人甘精胰岛素(长秀霖)

疗效方面:目前仅有 1 篇重组甘精胰岛素对比原研甘精胰岛素的 PK/PD 研究,为在中国进行的 16 例健康男性进行的随机、交叉、单中心研究。另有 1 篇使用动态血糖监测方法比较两药在 2 型糖尿病(T2DM)患者疗效的研究。尚缺少在糖尿病患者中的 PK/PD 研究,以及真实世界数据的支持。

免疫原性方面:多项在 1 型糖尿病(T1DM)和 T2DM 患者中进行的临床研究显示甘精胰岛素与人胰岛素抗体水平相似,且均低于 NPH。但是未检索到重组甘精胰岛素免疫原性相关文章。

甘精胰岛素注射液(联邦优乐灵)

疗效方面:未检索到有关联邦甘精胰岛素注射液对比原研甘精胰岛素的 PK/PD 研究。仅有 1 篇在中国进行的多中心、随机、开放、对照 3 期临床试验,纳入病例 664 例,治疗时间 16 周。

免疫原性方面:未检索到有关联邦甘精胰岛素注射液对比原研甘精胰岛素的免疫原性相关研究。

综上,重组甘精胰岛素(长秀霖)、甘精胰岛素注射液(联邦优乐灵)在 PK/PD 方面、免疫原性方面缺乏相关证据,尚需要更多研究来证实其疗效、安全性。

近期发表在《药品评价》杂志上的个案报道显示原研甘精胰岛素在空腹血糖控制方面优于重组甘精胰岛素1。但是该文章还存在局限性,如长效药物存在药效累积过程,转换过程没有洗脱期,可能之前药物尚有蓄积。

另外包括药物的注射方式、销售渠道、冷链运输等都会影响药物疗效。临床中的一点观察,希望能对医务人员有所启发,期待更多真实世界更多研究来验证。

参考文献:

1. 张霞, 刘楠, 吕萃萃, 苏本利.  重组甘精胰岛素等剂量转换为原研甘精胰岛素实现血糖更佳控制的 3 例 2 型糖尿病患者病例分析. 药品评价 2017,14(5):21-26 

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