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不同磺脲类药物的低血糖风险和管理策略

美国国家健康与营养研究调查 Health and NutritionExamination Survey (N a t i o n a l ,NHANES)[1] 显示, 1999~2004 年期间,磺脲类药物在 美国成年 2 型糖尿病患者中使用率达到 35%。纪立农 教授牵头的大型横断面研究 [2] 提示, 2009 年磺脲类药 物是我国单药治疗的最常用药物,直到 2010 年这一地 位才被二甲双胍取代,但仍是联合治疗的最常用药物之一。作为胰岛素促泌剂,无论是单药或联合治疗,磺 脲类药物都难免引起低血糖以及体重增加,这也是临床医生制定降糖方案时需要考虑的重要因素之一。因此,本文对不同磺脲类药物的低血糖风险和管理策略进行简要梳理和探讨。
 

1 不同磺脲类药物的低血糖风险 
 

1.1 磺脲类药物与其他降糖药物低血糖发生率比较 


观察性研究 [3] 发现,在单纯饮食控制的糖尿病患者中低血糖发生率为 0.1%,二甲双胍单药治疗组为 0.3%,磺脲类单药治疗组为 1.2%,基础胰岛素治疗组为 3.8%,基础加餐时胰岛素组为 5.5%.
 

随着病程的延长, 2 型糖尿病患者的胰岛功能进行性下降,联合用药成了大部分糖尿病患者病程中不可或缺的一个阶段。纳入 17 项随机对照研究的荟萃分析 [4] 显示,二甲双胍和 (或) 磺脲类药物血糖控制不佳者,分别加用胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1) 受体激动剂、基础胰岛素、预混胰岛素,均可显著改善糖化血红蛋白 (hemoglobin A1c,H bA1c) 达标率,相比α-糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶 -4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 抑制剂,磺脲类联合 胰岛素治疗可能会增加体重及低血糖风险。
 

上述资料显示,无论单药治疗还是联合治疗,磺脲类药物引起的低血糖发生率虽低于胰岛素治疗,但显著高于其他类降糖药物。由于磺脲类药物导致的严重低血糖持续时间长,有报道 [5] 显示,其导致的死亡率甚至高于使用胰岛素患者,故应高度重视。
 

1.2 不同磺脲类药物低血糖风险比较 

根据磺脲类药物研发和进入临床使用的时间,人们对磺脲类药物进行了分代:第一代磺脲类药物包括甲苯磺丁脲和氯磺丙脲,第二代主要包括格列本脲、格列齐特、格列喹酮、格列吡嗪,有学者将格列美脲称为第三代磺脲类药物。第一代磺脲类药物中,甲苯磺丁脲最早应用于临床,研究显示其低血糖发生率低于格列本脲 [6],但是由于其降糖力度有限,需多次服药,且每日用药剂量大 [7],因此仍有较大的低血糖风险。氯磺丙脲在 众多磺脲类药物中作用持续时间最长,半衰期为 36 小时,主要经肾脏排泄 [8]。 UKPDS 研究 [8] 中发现,每年至 少发生 1 次低血糖的糖尿病患者中有 11.0% 使用过氯磺丙脲,低于使用格列本脲的患者 (17.7%)。 Jennings 等 [9] 报道,接受氯磺丙脲和格列本脲治疗的患者低血糖发生率分别为 13.6%、 31.5%。但也有研究 [10] 显示,与氯磺丙脲相比,校正后的低血糖相对风险比甲苯磺丁脲为 0.2,格列吡嗪为 0.6,格列本脲为 1.0,提示格列本脲的低血糖风险与氯磺丙脲相似。由于第一代磺脲类药物与磺脲类受体亲和力低,容易出现一些非特异性不良反应,且药物剂量大,有效性不及第二代磺脲类药物,目前已较少应用于临床。第二代磺脲类降糖药物中的格列本脲,半衰期及作用时间相对较长,发挥效应可达 20~24 小时,通过肾脏及胆道排泄,代谢产物仍有降血糖作用。研究 [6,8,9] 显示,虽然其低血糖发生风险低于胰岛素,但高于其他磺脲类药物。一项对比格列本脲和其他 胰岛素促泌剂低血糖风险的荟萃分析和系统性评价 研究 [11] 也得出了同样的结果。 U K PDS 研究 [3] 发现氯 磺丙脲、格列本脲、胰岛素治疗每年发生 1 次或多次低血糖的风险分别为 0.4%、 0.6%、 2.3%。但是,早期 UKPDS 研究 [8] 发现,使用格列本脲的患者低血糖发生率类似于应用胰岛素者,可高达 30%。美国一项针对 33243 例应用磺脲类药物患者的队列研究 [6] 发现,与格 列本脲相比,服用格列齐特、甲苯磺丁脲及格列吡嗪者 发生低血糖的相对风险分别为 0.74、 0.75、 0.6,提示格列本脲发生低血糖的风险较高。考虑到格列本脲与磺脲类受体结合的特异性相对较低,有专家提出是否应该停止或限制其使用 [12],但因其价格便宜,降糖疗效确切,目前仍被较多患者使用,临床应用中应加强观察。格列喹酮经过胆道排泄,其使用不受肾功能影响,即使肾功能不全的患者也可以使用。

在国内一项 多中心、自身对照研究 [13] 中,接受格列喹酮治疗的患者,未见明显的低血糖反应。格列喹酮和格列吡嗪 为短效制剂,根据进餐可选择每日 1~3 次服药,其代谢产物无活性。研究显示 [10],相对于氯磺丙脲,格列吡嗪低血糖发生相对危险比为 0.6,即其低血糖发生率低于氯磺丙脲。 Van Staa 等 [6] 的研究也证实了格列 吡嗪低血糖发生率低于格列本脲。另外,通过缓释技术改良的中短效药物,也可以降低低血糖风险,如 ADVANCE[14] 中以格列齐特缓释片为基础的降糖治疗,其严重低血糖年发生率仅为 UKPDS 采用格列本脲和氯磺丙脲为基础的降糖治疗的 1/4。格列美脲是最后上市的磺脲类药物,其与磺脲类 
受体亲和力更强,具有结合快且解离快的优势。持续时间较长的临床对照研究和观察性研究 [15] 显示,在低血糖浓度下增加格列美脲剂量,促胰岛素分泌作用没有显著增加,提示其发生重度低血糖的可能性较小。另有斋月研究也证实了格列美脲的这种优势。斋月研究 [16] 是一项多中心开放性观察性研究,共纳入 300 多 名 2 型糖尿病患者。结果显示,在长达一个月的白天斋戒不进食情况下,格列美脲的疗效及安全性与非斋月期间并无明显区别。由此可以看出,不同磺脲类药物因其作用机制的细微差别及药物代谢时间不同,低血糖发生率亦存在 差异。
 

2 磺脲类药物的低血糖风险的预防和处理 
 

2.1 磺脲类药物低血糖风险预防

 有学者 [17] 回顾分析了 1993~2005 年美国 500 万急诊糖尿病患者的就诊原 因,发现低血糖是主要原因,提示低血糖是糖尿病治疗过程中必须重视的常见不良反应。多个临床研究显示,严格的血糖控制会增加低血糖风险,后者会增加糖尿病患者全因死亡风险。临床经验告诉我们,一次 严重的低血糖或其诱发的心脑血管事件可抵消患者血糖长期稳定所带来的益处,特别是在老年患者中,低血糖可以诱发心肌梗死、卒中或永久性中枢神经损害,直接威胁生命 [18]。因此,在良好控制血糖、延缓糖尿病慢性并发症的同时应以减少低血糖、防止重度低血糖为前提。针对磺脲类药物引起的低血糖,除了遵循加强糖尿病教育和管理、规律进食和运动、加强并坚持自我血糖监测管理 (self-monitoring of blood glucose,SMBG)[19] 等一般的预防低血糖的原则外,还需注意以 下几方面:(1) 饮酒,特别是酗酒会增加磺脲类药物的低血糖风险。因此,应避免过量饮酒尤其是空腹饮酒。(2) 选择合适的磺脲类药物单药或联合降糖方案。如前所述,不同磺脲类药物引起的低血糖风险各不相同,部分长效磺脲类药物如氯磺丙脲、格列本脲低血糖发生风险高 [7,11],尤其是磺脲类药物联合胰岛素治疗者,低血糖发生风险更高 [5]。因此,应当尽量选择更安全的方案。(3) 磺脲类药物用药应从小剂量开始,逐渐调整剂量至血糖达到预期控制目标。(4) 大部分磺脲类药物经肾脏排泄,慢性肾功能不全时易造成药物蓄积,增加低血糖风险。如确需使用,应减量或推荐非肾脏途径排泄的药物,例如格列喹酮。
 

2.2 磺脲类药物低血糖的处理

磺脲类药物引起的低血糖,同胰岛素或其他治疗所致的低血糖有着相同的治疗路径,处理方案取决于低血糖的严重程度。2017 年美国糖尿病学会 (A me r ica n D iab et e s Association, ADA)[20] 推荐,将低血糖分为血糖警戒 值 (1 度:血糖 ≤ 3.9 mmol/L)、临床显著低血糖 (2 度:血 糖 ≤ 3.0 mmol/L) 和重度低血糖 (3 度:血糖无特定界值 但伴有严重认知障碍,需要外界协助方能恢复)。启用 磺脲类药物时应加强患者教育,特别是有关低血糖的 教育。教育糖尿病患者应随身携带少许饼干、糖块等 碳水化合物类食物,如出现上述相关症状,及时检测血糖,如果明确低血糖,及时进食纠正;如果无条件测量血糖,则直接按低血糖处理,并应注意分析低血糖 的原因。此外,还应加强血糖监测,血糖控制达到或接近正常血糖时,更易发生低血糖。所有患者在规律进行血糖监测的基础上,应制定个体化控糖目标。再 者,教育患者随身携带急救卡片,以备患者发生严重低血糖,出现意识不清、昏迷等神经精神症状,失去自我救治能力时,有助于得到及时有效的救治。伴有肝肾功能异常、升糖激素不足、合用胰岛素等情况下,使用磺脲类药物的患者发生低血糖的风险显著增加,对此 应予以密切关注。使用磺脲药物,尤其是长效磺脲类药物的患者,低血糖纠正后要继续密切监测血糖,必要时需持续葡萄糖滴注 [19,20],部分患者会表现为顽固的低血糖状态,甚至需要数十小时才能纠正。
 

3 总结 
磺脲类药物与其他非胰岛素促泌剂口服降糖药相比,低血糖发生风险相对较高,然而由于此类药物具有确切的降糖能力、无消化道不良反应、长效制剂医从性好等特点,目前仍是临床常用的一类口服降糖药物。临床应用此类降糖药物时应从小剂量开始,在逐步达到个体化降糖目标的同时避免或尽量减少低血 糖的发生。

文章内容转载自药品评价杂志2017年第7期

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