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磺脲类药物对体重的影响以及临床应用的注意事项

糖尿病是一种由多种因素引起的机体胰岛素绝对或相对分泌不足的代谢紊乱疾病。目前全球的发病率很高,据统计可达约 382 万人口 [1],且有逐渐上升的趋势。因此,对于糖尿病的治疗也一直是研究者们的关注重点。我国的一项大规模横断面研究发现 [2], 2 型糖尿病患者的主要降糖方案是口服药物治疗,其中,因磺脲类药物降糖效果良好、价格低廉,目前使用最为广泛。磺脲类药物通过促进胰岛β细胞的胰岛素分泌,改善机体胰岛素缺乏而达到降低血糖的疗效,迄今应用于临床已有 60 余年的历史,被各国指南推荐为二甲双胍单药血糖控制不佳时联合使用的主要二线药物之一。既往的研究 [3] 中体重增加是磺脲类药物常见的不良反应之一,由于肥胖或超重可以增加胰岛素抵抗以及心血管风险,影响糖尿病患者的转归。因此,治疗药物对于体重的影响越来越受到关注。本文主要就磺脲类药物对于体重的影响以及临床中的应对措施作一阐述。
 

1 磺脲类药物对体重的影响 


体重增加和肥胖是 2 型糖尿病发病的重要高危因素,因此,体重的控制是糖尿病血糖管理中的主要目标之一,尤其对于肥胖糖尿病患者更为重要。所有的糖尿病管理指南均将药物对于体重的影响作为药物选择的依据。磺脲类药物的主要不良反应之一就是体重增加。早在 1958 年意大利医师 MARAZZI UBERTI[4] 就报道了甲苯磺丁脲具有增加体重的作用, J Hoenig[5] 于 1961 年进行的小样本研究也发现甲苯磺丁脲增加体重。在磺脲类药物应用于临床的 60 余年实践中,陆续有研究报道该类药物对体重有不同程度的影响。有研究表明 [6,7],相比于其他降糖药物,在相同的降糖效果下,磺脲类药物会引起体重轻度升高 (0.5~3 kg)。一项纳入 18205 名退伍军人的回顾性队列研究 [8] 表明,磺脲类单药治疗 12 个月后体质指数平均增加了约 1.05 kg/m2。 Phung[7] 对 2 项前瞻性研究的荟萃分析发现,与安慰剂比较,磺脲类药物约增加体重 2.06 kg(95%CI 1.15~2.96)。 UKPDS 研究 [9] 也发现,使用格列本脲的患者平均体重增加了约 1.7 kg,使用甲苯磺丁脲的患者体重增加了约 2.6 kg。因此,总体来说磺脲类药物治疗会引起患者体重增加。磺脲类引起的体重增加主要发生在治疗初期,但该作用并不是持续的。英国一项前瞻性研究 [10] 报道,与二甲双胍相比,格列本脲可引起 0~4 kg 的体重增加,但是在 3 年之后,患者体重不再增加,而是保持相对稳定。一项随访时间大于 10 年的研究 [9] 也支持了上述观点,磺脲类药物仅仅在起始治疗后 3 年内有增加体重的作用。 ADOPT 研究 [11] 结果显示,与基线相比,接受格列本脲单药治疗的患者第 1 年体重增加约 1.6 kg,但是在接下来的 5 年保持稳定。然而不同的磺脲类药物对体重的影响并不相同。梅奥诊所 Hassan Murad 博士及其同事对 257 个随机对照研究进行了荟萃分析 [12],旨在研究各类药物对体重的影响,发现应用甲苯磺丁脲的患者体重平均增加 2.8 kg,应用格列美脲的患者体重平均增加 2.1 kg,应用格列齐特的患者体重平均增加 1.8 kg,应用格列本脲的患者体重平均增加 2.6 kg,应用格列吡嗪的患者体重平均增加 2.2 kg,而应用二甲双胍、利拉鲁肽、艾塞那肽等降糖药物则可使患者的体重显著降低。近年来部分磺脲类药物的制剂得到了改进,如格列吡嗪控释片、格列齐特缓释片等,其对体重的影响明显减少。 ADVANCE 研究 [13] 显示,使用格列齐特缓释片长达 5 年,患者的体重可保持不变,并没有增加。一项回顾性队列研究 [14] 对 2958 名荷兰 2 型糖尿病人群进行了分析,结果发现,二甲双胍单药治疗的患者,在加用磺脲类药物后,体重没有明显的改变,且不同种类的磺脲类药物 (格列齐特、格列本脲、格列美脲、甲苯磺丁脲) 之间亦无统计学差异,各组平均糖化血红蛋白 (hemoglobinA1c, HbA1c) 水平稳步下降并维持低于 7.0%。

2 磺脲类药物和其他降糖药物联合治疗对体重的影响

长期单药降糖治疗难以使血糖得到良好控制,多种药物的联合治疗是糖尿病血糖管理的必然选择。 UKPDS 研究 [9] 显示,单药治疗只能使 25% 患者的 HbA1c 达到小于 7% 的目标,提示联合治疗对患者血糖达标很是必要。即使当时达标的患者随着病程的进展,血糖也会逐渐升高。临床上磺脲类药物与其他药物联用运用广泛,其与各类降糖药物联用的降糖效果以及安全性方面也积累了众多的临床数据。二甲双胍对体重的影响是中性的,也有报道称对部分患者有减轻体重的作用。磺脲类药物因其价格低廉、安全有效,成为二甲双胍联合用药的常见选择 [15]。研究 [9] 表明,使用磺脲类药物格列本脲治疗血糖控制不佳的患者加用二甲双胍后可以进一步降低 HbA1c 0.8%,可以使更多的糖尿病患者血糖达标,并且二甲双胍可以减轻格列本脲引起的体重增加。 Hermann[16] 的研究结果提示,二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的患者,加用磺脲类药物后血糖明显改善,而患者体重并无明显增加。在双胍类药物不耐受的 2 型糖尿病患者中,磺脲类药物常常作为一线药物与吡格列酮或二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase 4, DPP-4) 抑制剂 (利格列汀、沙格列汀等) 等联用。与磺脲类药物单药治疗相比,联合治疗可使患者达到良好的血糖控制,使 HbA1c 下降 0.5%~1%[17]。 DPP-4 抑制剂通过增加内源性肠促胰岛素的水平,促进血糖依赖性的胰岛素分泌增加,抑制胰高血糖素的释放 [18]。美国糖尿病学会 (American Diabetes Association, ADA) 指南 [19] 将 DPP-4 抑制剂列于二联及三联疗法,可以与磺脲类、 SGLT-2 抑制剂、噻唑烷二酮类及基础胰岛素联用。多个研究 [20] 表明, DPP-4 抑制剂在治疗中对体重没有影响。当单用磺脲类药物血糖不达标时,相比于增加磺脲类药物剂量,加用 DPP-4 抑制剂,无论是在血糖控制、达标方面,还是安全性方面均是更好的选择 [21],但是需要注意,联合使用时需减少磺脲类药物的剂量,以减少低血糖的风险。磺脲

磺脲类药物联合噻唑烷二酮类药物可以增强胰岛素分泌并改善胰岛素敏感性,改善血糖控制。有临床研 究表明 [22],在磺脲类药物的基础上加用吡格列酮,可使餐后血糖得到良好地控制,且可使 HbA1c 降低 1.03%,但这两种药物都会使体重增加,同时增加 低血糖和心脏衰竭的风险,因此相比于其他药物的合用,这种组合临床上并不常用。GLP-1 类似物可以刺激胰腺β细胞生成和分泌胰岛素,同时抑制胰高血糖素的生成,其葡萄糖依赖的双重机制加之延缓胃排空的作用可有效改善餐后 血糖水平 [23]。此外, GLP-1 类似物可通过中枢神经抑制食欲,因而有很好的减重效果。在 L E A D 研究 [24] 中,使用格列美脲的糖尿病患者加用 1.8 mg 利拉鲁肽后可更好地降低 HbA1c 水平,同时减少体 重的增加。另外一种 GLP-1 类似物度拉糖肽在日本 人群中 26 周的研究 [25] 表明,在使用磺脲类药物不佳的情况下,联用每周 1 次 0.75 mg 度拉糖肽可以使 HbA1c 明显下降,同时体重也明显减少。达格列净作为一种新型的降糖药物,通过增 加尿液中葡萄糖的排泄,从而降低血浆葡萄糖水平 [26,27]。一项在 519 名 2 型糖尿病患者中进行的为期 24 周的随机、双盲试验 [28],在磺脲类药物单药治疗效果不佳的情况下分别加用安慰剂、达格列净 (2.5 mg、 5 mg、 10 mg)。结果发现,各组 HbA1c 分别 下降 0.04%、 0.41%、 0.56% 和 0.73%,体重分别减轻 0.77、 1.36、 1.54、 2.41 kg,提示 SGLT-2 抑制剂与磺脲类联用可以较好地控制血糖及体重。
 

3 磺脲类药物影响体重的机制 


磺脲类药物引起体重增加的机制和其降血糖作用机制密切相关,主要包括以下几个方面:①作为 胰岛素促泌剂,磺脲类药物可促进胰岛素分泌,使体内内源性胰岛素水平增加,而胰岛素通过多种 途径促进脂肪和肌肉组织中脂肪生成,使体重增 加。②糖尿病患者血糖控制后,能量损失明显改善,使能量得以保存,也是引起体重增加的一个原 因。③磺脲类药物治疗具有较高的低血糖风险,低血糖发生引起能量摄取增加以及防御性进食,也被认为是体重增加的一个可能的因素。此外,糖尿病患者在发病初期对疾病的短暂恐惧后的心理放松,对饮食和运动的管理放松也是非常重要的原因。ADNANCE 研究结果显示,即使患者使用磺脲类药物联合胰岛素治疗,坚持有效的饮食和运动治疗措施,患者也可以在长达 5 年时间内保持体重不增加。
 

4 临床治疗中的应对措施 


磺脲类药物作为重要的口服降糖药物,在临床 中应用广泛,目前仍是指南推荐的最常用药物之 一,在临床应用中我们需要针对上述磺脲类药物引 起体重增加的机制,采用有效的应对措施,以期在降低血糖的同时,减少体重增加。首先,生活方式至关重要。必须强化生活方式的管理,长期坚持饮食和运动治疗,是糖尿病治疗 的主要措施之一,也是任何有效的治疗的前提。其次,合适的治疗方案是关键。在选择治疗方案时,必须把体重管理作为主要目标之一,对于正常体重或消廋的 2 型糖尿病患者,磺脲类促泌剂可以作为首选药物之一;对于超重和肥胖的 2 型糖尿病患者,尽量选择对体重影响较小的磺脲类药物,如 格列美脲、格列吡嗪控释片、格列齐特缓释片。再次,联合治疗多应用。二甲双胍、 DPP-4 抑制剂、GLP-1 类似物、 SGLT-2 抑制剂等药物已经证明不影响体重或降低体重,与磺脲类药物联合应用可以减 少患者体重增加。因此,可以根据具体情况,个体 化地选择上述药物联合使用,在血糖达标的同时让 增重的风险最小化。最后,减少低血糖风险。磺脲类 药物导致的低血糖发生风险与药物剂量过大或者剂量 调整不及时密切相关。在使用时必须根据患者血糖水平,从小剂量开始,根据血糖情况滴定剂量,逐渐增加至最大剂量,切忌以大剂量起始企图一步到位,导致患者低血糖发生率明显增加。在和其他药物联合使用时,须注意原有磺脲类药物剂量的调整。

综上所述,磺脲类药物作为 2 型糖尿病治疗中的常用药物,仍具有重要地位,虽然它在良好降糖效果的同时确实伴有增加体重的不良反应,但是只要使用过程中加强对饮食、运动等生活方式的干预,同时采取其他有效措施,不但能使磺脲类药物强效、经济、依从性的优势得以发挥,而且还可以明显改善体重增加的不良反应,甚至可以保持体重不变。

文章内容转载自药品评价杂志2017年第8期

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