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格列美脲——列美脲作为乙酰胆碱酯酶抑制剂用于阿兹海默病和糖尿病的双重治疗

 

编者按: 2016 年 2 月发表的一项研究,对格列美脲是否可作为乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂进行了验证。研究表明,格列美脲可剂量依赖的竞争性抑制 AChE,IC50 浓度为 235µM。提示格列美脲可能为未来阿尔茨海默病和 2 型糖尿病的双重治疗打下基础。

阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性脑部疾病,影响全球上百万的老年人。流行病学数据显示,2 型糖尿病(T2DM)和 AD 具有显著的相关性,糖尿病期间的高血糖和胰岛功能不全可能影响记忆、突触可塑性和学习,从而导致 AD。发展双重治疗药物(除用于一种疾病的治疗外,还可有效治疗相关疾病的药物)将有助于更好的干预合并 AD 的 T2DM 患者人群。

2016 年 2 月发表在 Neurochem Res 杂志的一项研究,对格列美脲抑制 AChE 的活性进行了动力学及分子对接研究,旨在验证格列美脲是否可作为 AChE 抑制剂使用。

1.  格列美脲抑制 AChE

AchE 可分解乙酰胆碱、终止胆碱能突触的冲动传递,还可促进老年β淀粉样斑块在脑部的沉积。因此,AChE 抑制剂可缓解 AD 的行为和认知症状,一定程度上延缓 AD 患者神经退行性病变。格列美脲剂量依赖性抑制 AChE,格列美脲浓度在 250 μg/ml 时,对 AChE 的抑制作用为 51.37%,半抑制浓度值(IC50)为 235μM。

格列美脲底物浓度与反应速度之间的关系,符合米氏方程。动力学研究显示,米氏常数 Km 值增大时,酶活性的最大速度或 Vmax 变化不大。结果表明,格列美脲对 AChE 的抑制呈竞争性。

不同浓度格列美脲对 AChE 抑制作用的 Line weaver-Burk 图

2.  格列美脲与 AChE 相互作用的催化活性位点

AChE 催化活性位点(CAS)的 20 个氨基酸残基与格列美脲相互作用,包括 Q71、Y72、V73、D74、W86、N87、P88、G121、G122、Y124、S125、G126、W286、F295、F295、F297、Y337、F338、Y341 和 H447。

格列美脲结合 AChE 的相互作用

使用相似的最佳对接条件后,发现乙酰胆碱碘化物(AChI)与 AChE 的相同口袋结合。发挥与 AChI 结合作用的主要氨基酸残基是 Q71、Y72、V73、D74、T83、W86、N87、Y124、S125、W286、S293、V294、F295、R296、F297、Y337、F338、Y341。

AChI 结合 AChE 的相互作用

格列美脲与 AChI 具有 14 个共同的氨基酸残基,即 Q71、Y72、V73、D74、W86、N87、Y124、S125、W286、F295、F297、Y337、F338 和 Y341。AChI–AChE 相互作用的结合自由能(∆G)为-4.75kcal/mol,格列美脲–AChE 相互作用的∆G 为-5.21kcal/mol。这证实了格列美脲竞争性结合 AChE 的活性位点。

AChE-格列美脲相互作用涉及的氨基酸残基

之前的研究表明,格列美脲可降低细胞外β淀粉样多肽水平,通过抑制 BACE1 活性,终止β淀粉样产物的产生,从而使其成为 T2DM 相关 AD 的可能用药。

本研究部分解释了格列美脲可能具有 AChE 抑制剂作用,为以降糖药物为基础的 AChE 抑制剂的设计和开发提供了依据。这些研究都提示,格列美脲可能为未来阿尔茨海默病和 2 型糖尿病双重治疗打下基础。(Rizvi SM, Shaikh S, Naaz D,et al. Neurochem Res. 2016 Feb 17.)

 
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