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【胰岛β细胞专题】胰岛研究进展之 T1DM 确诊前胰岛功能研究

编者按:上期与大家分享了胰岛领域的新技术,相信大家对胰岛已有了进一步的了解。接下来中华糖尿病学会胰岛β细胞学组携手菲糖新动为大家带来的是 8 月的最后一个专题——疾病进展特征与案例分析。多年前,Eisenbarth 等人针对 1 型糖尿病患者提出胰岛衰竭的假说,然而随着该领域相关研究的逐步深入,该假说不断受到质疑与挑战。因此,专家就 2017 年 1 月发表在 Diabetes 杂志上的一篇文章进行解读,与大家分享 1 型糖尿病患者诊断前后胰岛状态变化的最新研究成果,旨在为早期预测糖尿病的发生提供新方向。

早在 30 多年前,Eisenbarth 等人已提出 1 型糖尿病(T1DM)患者胰岛衰竭的假说 1,2,即在糖尿病诊断前,胰岛自身抗体阳性人群的胰岛功能(静脉注射葡萄糖后第一时相分泌胰岛素的峰值)已随着时间的进展呈线性下降。β细胞数量减少早在糖尿病前期就已发生,而遗传和环境因素可能会导致免疫系统中的β细胞受到攻击,或可促进β细胞功能障碍。

糖尿病诊断前胰岛素峰值水平随时间的变化

然而,随着研究的深入,该假设不断受到质疑,主要包括以下几个方面 3-8:1. 对研究本身受试者胰岛功能时间点选择的质疑(测量时 T1DM 已经发生);2. 新的研究表明,胰岛β细胞数量并非成线性递减,且胰岛β细胞数量与其功能非正相关,即胰岛功能低下不代表残存的胰岛β细胞数量少;3. β细胞功能紊乱可能已发生于抗体阳性患者的疾病早期,但β细胞数量下降可能发生于疾病后期;4. 胰岛β细胞存在暂时性的功能丧失。

近期,发表在 Diabetes 上的一篇文章发现 9,抗体阳性且未发生 T1DM 的患者胰岛中,胰岛素原增加且β细胞团块依然存在。该研究选取了 9 例正常人(作为对照组)、13 例抗体阳性(8 例单个抗体阳性,5 例两个抗体阳性)且未发生 T1DM 的参与者和 7 例 T1DM 患者的胰腺切片进行免疫荧光图像采集分析。

胰岛捐助者的特征

l  抗体阳性未发病组胰岛的胰岛素原面积显著增加,β细胞数量未见减少

与对照组相比,抗体阳性未发病组捐助者胰岛的胰岛素原面积在胰头、胰体、胰尾处均显著增加,而胰岛素面积虽然增加但未达到统计学差异,胰高血糖素面积未见差异。

不同组胰岛不同区域的胰岛素、胰岛素原及胰高血糖素面积

下图为共聚焦显微镜拍摄的免疫荧光照片,不难看出,在正常对照组中,前胰岛素原靠近细胞核分布,且在高尔基体中,极少出现在其他区域。而抗体阳性的糖尿病前期患者胰岛素原更广泛地定位于多核区域(Golgi)和囊泡室(分泌囊泡)区域。

不同组胰岛的免疫荧光图

与对照组相比,无论是单个抗体阳性还是两个抗体阳性的患者,其胰岛β细胞数量均未见减少。

不同组胰岛β细胞数量的变化

l  抗体阳性未发病组胰岛素原/胰岛素的比值显著增高

为了进一步探讨胰岛素原和胰岛素的关系,将两者的比例作为一个潜在的胰岛功能评估指标。结果发现,无论在胰头、胰体还是胰尾,抗体阳性组该比值均显著增高。为了更直观的展现结果,研究者在图中标注了一条胰岛素原/胰岛素 = 1:1 的虚线,并通过 ROC 曲线进行分析,发现胰岛素原-胰岛素区域曲线下面积增加,提示 T1DM 的发病风险增加。

不同组胰岛素原和胰岛素的相关性

此外,进一步分析其影响因素发现,胰岛素原/胰岛素比值与年龄、人类白细胞抗原(HLA)基因和阳性抗体数相关。年龄在 0-30 岁、HLA 存在 DR3、DQ2 或 DQ8 危险基因以及存在 2 种阳性抗体均为糖尿病高危人群。

胰岛素原/胰岛素比值的影响因素

l  T1DM 患者胰岛素原/胰岛素比值增加,β细胞所占比例明显减少

初发 T1DM 患者的胰高血糖素面积更高,胰岛素和胰岛素原面积更低,但胰岛素原/胰岛素比值仍增加。

不同组患者胰高血糖素、胰岛素及胰岛素原面积

取单个胰岛分析,正常组和抗体阳性组α/β细胞比例未见区别,但发病组的α/β细胞比例较抗体阳性组明显改变,β细胞所占百分比明显减少,α细胞所占比例明显增加。

不同组胰岛内α与β细胞的比例

得益于组织学技术,本研究首次发现在人糖尿病前期胰岛素原分泌增加,并证实胰岛素原-胰岛素区域面积比值可作为评估早期β细胞功能障碍的指标。同时,本研究也证明了先前学者关于β细胞数量在糖尿病前期并未减少的发现,并进一步补充完善了 Eisenbarth 描述的β细胞损失模型,但本文仅描述了现象并未探讨机制。

综上,该研究结果表明在抗体阳性的未发病阶段,胰岛β细胞数量并未减少,提示我们胰岛β细胞可能只是暂时性丧失功能,仍有挽救的余地,而潜在的治疗靶点应选在 T1DM 未发病时,根据危险因素早筛选早干预,而胰岛素原-胰岛素的面积比值能够早期预测糖尿病的发生。

1. Srikanta S, Ganda OP, Gleason RE, et al. Diabetes 1984,33(8):717-720

2. Eisenbarth GS. N Engl J Med 1986,314(21):1360-1368

3. Van Belle TL, Coppieters KT, von Herrath MG. Physiol Rev 2011,91(1):79-118

4. Sosenko JM, Skyler JS, Herold KC, et al. Diabetes 2012,61(6):1331-1337

5. Helminen O, Aspholm S, Pokka T, et al. Diabetes 2015,64(5):1719-1727

6. Krogvold L, Skog O, Sundström G, et al. Diabetes 2015,64(7):2506-2512

7. Marré ML, James EA, Piganelli JD.Front Cell Dev Biol 2015,3:67

8. Eizirik DL, Cnop M.Sci Signal 2010,3(110):pe7

9. Rodriguez-Calvo T, Zapardiel-Gonzalo J, Amirian N, et al. Diabetes 2017,66(5):1334-1345

 

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