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阿格列汀有望改善 2 型糖尿病患者心律失常?

编者按:线粒体是预防糖尿病患者心房颤动(简称房颤,AF)的潜在靶点之一。DPP-4 抑制剂是否能作用于线粒体,以预防其功能异常来改善房颤呢?2017 年 5 月 15 日 Journal of the American Heart Association 杂志在线发表了一项日本开展的动物研究,探究了二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂阿格列汀能否预防线粒体功能障碍并缓解心房重塑。

AF 是临床上最常见的持续性心律失常,且伴有较高的血栓栓塞风险。AF 的广泛发生主要是由于人口老龄化以及高发的心血管风险因素。研究证实,AF 与糖尿病之间具有强相关性,且氧化应激和炎症均在糖尿病家兔 AF 的发病机制中发挥重要作用。而氧化应激、钙处理异常、线粒体 DNA 损伤和线粒体功能障碍均可通过减少对离子通道和转运蛋白的能量供给来破坏心脏节律。DPP-4 抑制剂被证实能够在心室心动过速诱导的心衰家兔模型中缩短 AF 持续时间。然而有关 DPP-4 抑制剂治疗 AF 相关心房代谢紊乱的证据尚缺乏。

本研究以 90 只家兔为研究对象,随机分为对照组(n = 30)、糖尿病家兔组(DM 组),n = 30)、糖尿病家兔+阿格列汀治疗组(DM-A 组,n = 30);治疗持续 8 周,每日阿格列汀剂量为 12.5 mg/kg。每组中,10 只家兔接受超声心动图、血液动力学、组织学、血清生化指标、氧化应激相关指标的检测以及 Western 蛋白质免疫印迹实验和实时聚合酶链反应(PCR); 10 只用于电生理学研究; 10 只接受线粒体功能评估。研究旨在调查阿格列汀治疗对于心房线粒体重塑与代谢应激相关 AF 的影响。

l  阿格列汀具有减轻糖尿病引起的心脏结构重塑的潜在能力

超声心动图与血流动力学检测显示,DM 组和 DM-A 组的左心房直径、室间隔厚度、左心室后壁厚度均较对照组显著增加(P<0.01);而 DM-A 组的室间隔厚度较 DM 组显著减少(P<0.01),左心房直径和左心室后壁较 DM 组略有下降但无统计学差异;此外,三组间的血流动力学均无显著差异。

l  阿格列汀显著降低糖尿病家兔的房颤诱发率

电生理实验显示,在对照组中家兔的 AF 诱发率为 20%,DM-A 组中家兔的 AF 诱发率轻微增加了 10%,两组间无统计学差异;而相比对照组,DM 组中家兔的 AF 诱发率上升了 60%(P<0.05)。

三组家兔的 AF 诱发率

l  阿格列汀显著抑制线粒体活性氧生成和预防线粒体膜电位去极化

研究显示,DM 组家兔的线粒体活性氧生成率显著高于对照组(P<0.01),而 DM-A 组较 DM 组线粒体活性氧生成率显著下降(P<0.01),与对照组无显著差异;此外,DM 组线粒体膜电位较对照组显著降低(P<0.01),而 DM-A 组线粒体膜电位较 DM 组显著缓解(P<0.05),与对照组亦无显著差异。

三组家兔的线粒体活性氧生成及线粒体膜电位比较

l  阿格列汀改善心房肌细胞的线粒体生物合成

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α(PGC-1α),核呼吸因子-1(NRF-1)和线粒体转录因子 A(Tfam)是线粒体生物合成的重要蛋白。实时 PCR 反应显示,DM 组家兔的 PGC-1α,NRF-1 和 Tfam 蛋白水平较对照组显著下降(P<0.05 或 0.01);相比 DM 组,DM-A 组家兔经阿格列汀治疗后 PGC-1α、NRF-1 和 Tfam 表达显著增加(P<0.05 或 0.01)。结果表明,阿格列汀能改善受糖尿病抑制的心房肌细胞的线粒体生物合成。

三组家兔的 PGC-1α、NRF-1 和 Tfam 蛋白水平

总之,心脏功能受损的糖尿病家兔模型研究证实,其左心室组织存在线粒体功能和生物合成受损;本研究发现 DPP-4 抑制剂阿格列汀具有改善家兔线粒体功能、生物合成以及心律失常基质的潜在作用;同时,本研究也为进一步探索 DPP-4 抑制剂在治疗糖尿病人群中的应用提供了证据支持。

【作者见解】

阿格列汀作为 DPP-4 抑制剂,是一种新型降糖药,具有改善心律失常基质、电生理异常以及降低 AF 诱发率的积极作用,该结果与既往研究结果一致。同时部分研究表明,阿格列汀可降低高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠的血清和大脑氧化应激水平,并恢复受损的脑线粒体功能;除此之外,DPP-4 抑制剂还可以通过减少心脏线粒体功能障碍、心肌细胞凋亡,从而改善因心脏缺血再灌注受损的心脏功能异常。这也与本研究中阿格列汀能减少线粒体活性氧生成、防止线粒体膜去极化、增加线粒体呼吸功能的结果一致。值得注意的是,阿格列汀还能促进 PGC-1α、NRF-1 和 Tfam 的表达,表明阿格列汀能通过 PGC-1α、NRF-1 和 Tfam 信号来改善心房肌细胞的线粒体生物合成。

(Zhang X, Zhang Z, Zhao Y, et al. J Am Heart Assoc 2017,6(5):1-17)

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