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如何看待磺脲类药物的继发性失效

1 「继发性失效」的概述 


1955 年第一代磺脲类药物甲苯磺丁脲被批准用于治疗 2 型糖尿病后不久,人们就发现部分的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗时血糖就不能得到有效控制,这种现象被称为磺脲类药物「原发性失效」,主要原因可能是患者原本胰岛功能较差或误将 1 型糖尿病诊断为 2 型糖尿病。在另一部分患者中,初始治疗时对磺脲类药物的反应良好,但治疗一段时间后疗效渐减。磺脲类药物有效疗程从几个月到几年不等,之后则必须改用其他药物或加用胰岛素才能有效控糖,这种现象被称为磺脲类药物的「继发性失效 (Secondary failure of sulfonylurea,SFS)」 [1,2]。随后在 1959~1965 年期间,开展了大量的有关 SFS 的回顾性研究,发现 SFS 每年的发生率约为 10%~36%[1,3-8]。但是关于 SFS 的定义并没有一个统一的、确切的标准。普遍认为 SFS 是指 2 型糖尿病患者开始服用磺脲类药物治疗时有明显的效果,而一段时间后效果渐减,虽磺脲类药物已用至最大剂量,但血糖控制仍不佳 [1,9]。关于磺脲类药物有效期的界定目前尚无统一的标准,从文献的报道 [1,3-8] 来说磺脲类药物能有效控制血糖 6 个月至 2 年或者更长,如 3~5 年后失效方能判定为 SFS,但至少有效控制血糖时间不能太短如 1 个月,因为还不能排除患者可能患有 1 型糖尿病的可能性 [1]。由于 SFS 缺乏一个确切的定义,故药物的失效率在各项研究中各不相同,磺脲类各药物间的继发性失效率也不尽相同 [10,11]

实际上,继发性药物失效在所有口服降糖药中都存在,但包括 UKPDS 研究在内的相当一部分研究 [12-14] 都认为,磺脲类药物继发性失效的发生率较双胍类、噻唑烷二酮类等其他口服降糖药高,出现时间更早。因此, SFS 受到更为广泛的关注。目前 SFS 的发生机制尚不十分明确,多数人支持 SFS 与β细胞功能的衰退和胰岛素分泌的减少有关 [10,15-21]。也有研究 [22,23] 认为 SFS 是由于磺脲类药物加速了β细胞的衰退和凋亡,但 UKPDS 并不认同这一观点。 UKPDS 研究 [13,24,25] 证实,无论是接受单纯饮食治疗、双胍类、磺脲类药物还是胰岛素治疗,多数患者都会出现β细胞功能的进行性衰退,且其衰竭的速度并无明显差异。还有学者 [26-28] 提出继发性失效是由于磺脲类药物作用的 ATP 敏感性 K+(ATP-sensitive potassium channel, KATP) 通道活性降低而导致不能有效促进胰岛素的分泌。无论是何种原因,随着糖尿病的进展, 2 型糖尿病患者的β细胞功能都会进行性衰退以及胰岛素抵抗加重,所有口服降糖药都会相继出现继发性失效,但改用或加用其他口服降糖药物仍可有效控制血糖,不过在治疗的后期均需启动胰岛素治疗 [19]。由于 SFS 所致的高血糖状态会进一步加重β细胞的损害,且显著增加心脑血管及周围神经并发症的风险。因此,正确认识 SFS 并及时干预对于改善 2 型糖尿病患者的远期预后至关重要 [29]
 

2 继发性失效的原因 
 

2.1 磺脲类药物的作用机制 磺脲类药物通过特异性结合于细胞膜上的磺脲类受体 (Sulfonylureareceptor, SUR),使 KATP 通道关闭,细胞内的 K+外流受阻,胞内 K+升高,细胞膜去极化,从而触发 L-型电压依赖的 Ca2+通道开放,细胞外 Ca2+内流增加使胞浆内 Ca2+浓度升高,刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌 [30,31]。 KATP 通道由是由磺脲类受体 1(SUR1) 及亚基内向整流钾通道 (Kir6.2) 两种亚单位组成的异八聚体,将细胞膜电活动与细胞代谢联系起来,在胰岛素分泌中起着重要作用 [19,27,32]。近来研究发现磺脲类药物还具有不依赖 K ATP 通道的促胰岛素分泌作用。磺脲类药物可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种相对分子质量为 65000Da 的受体蛋白 (gSUR) 结合,引起与之偶联 ClC-3 Cl-通道活性增加,后者与分泌颗粒膜上的 v-H+-ATPase 协同作用,分别将细胞浆中的 Cl-和 H+转运入分泌颗粒内,使颗粒内的微环境极度酸化,从而引起胰岛素以胞吐方式分泌 [31]
 

2.2 磺脲类药物继发性失效的原因 目前, SFS 的发生可能与β细胞功能衰退、胰岛素抵抗增加、磺脲类受体的不敏感及传导通路异常、自身免疫反应及基因多态性有关。

2.2.1 β细胞功能衰退 多数研究 [32-35] 认为 SFS 发生的机制与β细胞的衰竭和胰岛素分泌功能降低有关。另外,也有研究 [22,23,26,36] 表明磺脲类药物的失效与其促胰岛素分泌导致β细胞过度兴奋,继而加快β细胞功能衰竭、 β细胞凋亡的作用机制有关。但是, β细胞凋亡的过程十分复杂,其具体机制仍不十分明确,且目前尚无直接证据证实磺脲类药物与β细胞功能衰退有关。 Remedi 的实验 [37] 证实,接受格列本脲治疗的小鼠由于β细胞长期处于过度兴奋状态,导致β细胞功能下降,胰岛素分泌减少,但是这种功能损害在停止给药一段时间 (28 天) 后很快得到恢复,这说明磺脲类药物本身并没有对β细胞造成永久的损害。实际上,在临床可以观察到 SFS 患者停药一段时间后,患者对磺脲类药物的敏感性可以恢复 [38]

有学者 [39,40] 认为β细胞凋亡的增加可能是因为 SFS 后的高糖毒性所致,不一定是磺脲类药物所直接诱导的。 UKPDS 研究 [13,24,26] 证实,无论是接受单纯饮食治疗、双胍类、磺脲类药物还是胰岛素治疗,患者β细胞功能衰竭的速度并无明显差异,这说明继发性失效的患者β细胞功能衰退并不直接与药物相关。 Groop 等 [18,19] 的研究发现并不是所有的继发性失效患者都存在β细胞功能的损害,因此, β细胞功能的衰退不能完全解释继发性失效。同时胰岛素抵抗可能是 SFS 发生的重要原因,但β细胞功能衰退与胰岛素抵抗合起来也只能解释 56% 的 SFS,故认为β细胞功能衰退是疾病本身的发展过程,并不是由药物所致。
 

2.2.2 信号传导通路障碍 Fanghanel 的研究 [21] 发现,在一部分使用磺脲类药物治疗失效的患者中,改用其他的口服降糖药如二甲双胍, 12 周后患者的血糖能够再次得到有效控制。另外,动物实验 [41] 也发现,二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) 抑制剂能有效地改善磺脲类药物继发性失效小鼠的糖耐量,增加胰岛素的分泌。与 Remedi 的实验结果一致, SFS 组小鼠的β细胞功能在停用磺脲类药物后得到了恢复,这说明β细胞功能并没有衰退,可能是β细胞上磺脲类受体及其相关的信号通路发生了障碍,从而影响磺脲类药物促进胰岛素分泌的效果。Kawaki[26] 证实长期的格列本脲治疗可以使 SUR 的敏感性下降从而导致药效减退。 Rustenbeck[42] 也提出改善磺脲类药物作用的信号传导可以纠正胰岛素分泌下降。此外, SFS 后的β细胞内糖代谢异常也可以导致 SUR1 和 Kir6.2 之间的信号传导下调,从而导致胰岛素分泌减少,进一步加速磺脲类药物的失效 [28]。由此可见,磺脲类药物作用的信号传导通路障碍也是继发性失效发生的重要机制之一。

2.2.3 自身免疫反应 自身免疫反应也许是推动 SFS 发生的另一重要原因。 1997 年 Lancet[18,19,43-45] 首次报道了相当一部分 SFS 的患者血液中存在抗胰岛细胞抗体,该发现在随后的一些研究中得到证实。多数 SFS 患者中谷氨酸脱羧酶抗体、胰岛细胞抗体等多种抗体的阳性率显著高于非 SFS 患者 [15,17,35,45,46]。这些自身抗体的存在可以损伤β细胞,加速β细胞功能的衰退及凋亡,从而缩短口服降糖药的有效时间。研究 [45] 表明,自身抗体阳性可以预测 2 型糖尿病患者是否需要接受胰岛素治疗。
 

2.2.4 SUR 基因多态性 研究 [47-49] 发现 E23K、 Arg972 等 SUR 相关基因的多态性与 SFS 的发生有关。 K ATP 通道由 SUR1 及 Kir6.2 两种亚单位组成,其中 Kir6.2 由 KCNJ11 基因编码, SUR1 由 ABCC8 基因编码 [21,28,48]。KCNJ11 基因的 E23K 位点有 EE、 EK、 KK 等 3 种基因型,研究证实 E23K 基因的多态性可能影响β细胞对磺脲类药物的反应,从而减少胰岛素的分泌,增加 S F S 发生的风险。其中磺脲类药物在 K 等位基因的患者中作用的有效时间最短,表明 K 等位基因是 S F S 发生的危险因素,其具体机制尚不十分明确 [21,48]。磺脲类药物使 K ATP 通道关闭,细胞膜去极化,触发 Ca2+通道开放,细胞外 Ca2+内流增加,刺激胰岛素分泌。细胞内 Ca2+的聚集是胰岛素分泌的关键, IRS-1-/-敲除的β细胞的胞内 Ca2+聚集与胰岛素分泌均较少,这说明 SUR1 是通过调节细胞内 Ca2+平衡而调节胰岛素分泌的 [50]。因此,有研究 [49,51,52] 认为 SUR1 Arg972 的多态性可通过影响细胞内的 Ca2+平衡,影响磺脲类药物促进胰岛素分泌的作用,从而增加 SFS 发生的风险。目前, S F S 的原因及机制尚不十分明确,临床 [13,43,48,53] 还发现, S F S 与患者肥胖、饮食控制不严格、发病年龄小和较长的病程密切相关。然而随着 2 型糖尿病病程的发展, β细胞功能会进行性衰退、胰岛素抵抗增加。因此,所有 2 型糖尿病患者病程后期均会出现口服降糖药的继发性失效,均需启动胰岛素治疗。
 

3 继发性失效出现后的处理原则 
(1) 鉴别 2 型糖尿病与 1 型及其他特殊类型糖尿病:通过病史、胰岛功能及胰岛自身抗体等检查排除 1 型糖尿病及成人隐匿性免疫性糖尿病 (latentautoimmune diabetes in adult, LADA) 患者,这部分患者须尽早使用胰岛素,以保护胰岛功能。
 

(2) 排除其他致使血糖升高的原因:如饮食控制不佳、应激、感染、使用激素等致血糖升高的药物。对于饮食控制不佳者予以糖尿病健康教育;对于应激、感染等原因所致血糖升高者,在处理原发病的基础上加强血糖控制。
 

(3) 排除误诊为 2 型糖尿病及其他因素所致血糖升高的患者:可换用另一种磺脲类药物,或与其他口服降糖药联合用药。研究 [12,54,55] 证明双胍类、 α-糖苷酶抑制、噻唑烷二酮类与磺脲类药物联用对于 SFS 患者的血糖控制均有改善作用。
 

(4) 启用胰岛素治疗:如前所述,随着糖尿病病程的发展, β细胞功能进行性衰退, 2 型糖尿病患者后期均需启用胰岛素治疗。对于胰岛β细胞功能已明显衰退,联合治疗仍无明显效果的患者应及时启用胰岛素治疗,尤其是体型消瘦的患者。外源性胰岛素可降低血糖,减少糖毒性作用,继而改善β细胞功能及降低组织对胰岛素的抵抗性,继而恢复胰岛β细胞对磺脲类药物的敏感性。多数临床研究 [16,20,56-59] 表明两者联合运用可减少各自的剂量,这是因为磺脲类药物能减少肝脏对胰岛素的代谢清除率,并可促进胰岛素与受体结合,从而加强降糖作用。可供选择的方案有磺脲类药物联合基础胰岛素,改用两次预混胰岛素或基础-餐时胰岛素的强化方案。待血糖控制稳定一段时间后,部分患者仍有望停用胰岛素并恢复使用磺脲类药物 [38]

4 小结 
磺脲类药物的继发性失效是非常常见的临床问题,其具体机制尚不十分明确,主要与β细胞功能衰退及胰岛素抵抗增加有关,然而这两个过程是 2 型糖尿病发病机制中的两个基本环节。因此,随着病程的发展, 2 型糖尿病患者均会出现口服降糖药的继发性失效,并不仅限于磺脲类药物。继发性失效后的高血糖状态会进一步加重β细胞的损害,增加心血管疾病的发病风险,因此早期发现并处理至关重要。对于β细胞严重受损的患者应尽早启用外源性胰岛素治疗,以保护患者的胰岛功能,一定程度地改善胰岛素抵抗。

文章内容转载自药品评价杂志2017年第10期

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