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聚焦磺脲类药物:联合应用与复方制剂

1 引言 


目前糖尿病患者已累及全世界 3.82 亿人口,而且这个数字仍在逐年增加。糖尿病患病率的增加,给社会经济造成沉重的负担,尤其是那些健康医疗保险不发达的发展中国家。据估计, 2014 年全球的糖尿病相关花费为 612 亿美金。另外,糖尿病并发症的发病率增高也导致了花费的增加。因此,有效并便宜的降糖药物是必需品。在 2 型糖尿病的治疗策略上,已经从过去的针对胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足发展为针对α细胞、胃肠道激素、肾脏、脂肪细胞和脑等多种病因的「八重奏」。临床上针对不同的发病环节,研发了不同药物,比如针对胰岛素抵抗的二甲双胍、噻唑烷二酮类,作用于肠道的 GLP-1 受体激动剂、 DPP-4 抑制剂、 α-糖苷酶抑制剂,减少肾脏对葡萄糖重吸收的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodium-coupled glucose cotransporter, SGLT-2) 抑制剂以及胰岛素等。关于 2 型糖尿病治疗的药物选择,不同的指南虽然有所不同,但均推荐二甲双胍为一线用药。然而单用二甲双胍并不能使所有的患者都达到血糖控制目标,故需要在血糖控制不佳时,选择合适的二线药物与二甲双胍联合使用。不同的指南对于二线药物推荐不同,增加了临床医生的选择难度。因此,本文将对 2 型糖尿病的二线治疗药物进行比较分析,以期为广大临床医生提供帮助,为患者选择有效、安全、经济的药物治疗策略。
 

2 方法 


检索 1984~2015 年 ProQuest、 Science Direct、Wiley Online Library 和 Pubmed 数据库的英文文献。检索词包括糖尿病、 2 型糖尿病、格列本脲、格列本脲/二甲双胍、格列美脲、格列美脲/二甲双胍、格列齐特、格列齐特/二甲双胍复方制剂,依从性和不良反应等。
 

3 结果 


3.1 与二甲双胍联用的二线治疗药物 UKPDS 研究显示,仅 25% 的 2 型糖尿病患者在使用二甲双胍、磺脲类药物或胰岛素单药治疗后,可以将糖化血红蛋白降至 7% 以下,提示大部分患者血糖控制达标不止需要一种药物。对于单用二甲双胍治疗血糖控制不达标的患者,指南为临床医生提供了灵活的用药方案,推荐其他口服降糖药物或胰岛素为二线用药。但是,考虑到有效、安全、经济等因素,二线药物的选择必须具有针对性。SGLT-2 抑制剂是一种新型降糖药物,通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收而发挥作用。 2012 年末,欧洲药品管理局 (European Medicines Agency, EMA) 第一个批准用于临床的 SGLT-2 抑制剂是达格列净 (Dapagliflozin)。而美国食品与药物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 第一个批准的是卡格列净 (Canagliflozin),第二个是达格列净,主要是考虑到后者有增加膀胱癌和乳腺癌的风险。关于这类药物的安全性仍需进一步研究。 SGLT-2 抑制剂上市后, EMA 和 FDA 一直对其心血管、肾脏的安全性以及肿瘤发生率进行监测。尽管美国临床内分泌医师协会 (American Association of Clinical Endocrinologists, AACE) 和美国内分泌学会 (American Diabetes Association, ADA) 推荐 SGLT-2 抑制剂为二线用药,但是截至目前,国际糖尿病联盟 (InternationalDiabetes Federation, IDF) 并未作出相应推荐。2005 年, FDA 首次批准 GLP-1 受体激动剂作为二线药物应用于临床,此后各大指南陆续作出推荐。与口服的肠促胰素 DPP-4 抑制剂相比,注射剂型的 GLP-1 受体激动剂 (例如艾塞那肽、利拉鲁肽) 使用剂量较少。这两种药物均为葡萄糖依赖式降糖。

GLP-1 受体激动剂减重效果明显,约 1.7 kg,然而尚缺乏长期安全性证据。 GLP-1 受体激动剂是否增加胰腺炎、胰腺增生和甲状腺肿瘤的风险尚不十分明确。国内学者报道, GLP-1 类似物的价格比磺脲类、胰岛素和 DPP-4 抑制剂的价格要昂贵很多。与二甲双胍一样,噻唑烷二酮类药物具有增加胰岛素敏感性的作用。作为经典的噻唑烷二酮类药物,罗格列酮的临床应用尚有争议。既往的一项 Meta 分析提示,罗格列酮可能增加心肌缺血和心血管事件死亡,因此罗格列酮在欧洲的应用受到限制。然而,最新的几项大规模临床研究发现,罗格列酮并未增加心血管事件, FDA 已经取消其用药限制。二甲双胍已经具有增加胰岛素敏感性的作用,因此选择具有其他药理作用的二线用药更有利于 2 型糖尿病的多靶点治疗。

由于有效、安全和价格低廉等因素,磺脲类药物在二线用药中占有很大优势,被广泛应用。并且,磺脲类药物与二甲双胍联用既可以改善胰岛素抵抗,又可以促进胰岛素分泌,恰好针对 2 型糖尿病的两个重要病理生理环节。在二甲双胍单药治疗不达标的患者中,磺脲类药物与二甲双胍联用后可进一步降低糖化血红蛋白 0.8%。众多研究证实,与 DPP-4 抑制剂、 GLP-1 受体激动剂、胰岛素和噻唑烷二酮类相比,磺脲类药物与二甲双胍联用是性价比最高的选择。此外,有研究证实磺脲类药物可以使患者维持至需胰岛素注射的时间最长,适合2型糖尿病早期胰岛功能较好而不愿注射胰岛素的患者。然而,也有研究显示,格列本脲单药治疗的糖尿病患者可能更早进入需要注射胰岛素治疗的阶段,持久控制血糖的能力也弱于二甲双胍或罗格列酮。磺脲类药物主要的不良反应是低血糖和体重增加。

不过,磺脲类或GLP-1类似物与二甲双胍联用发生严重低血糖事件的概率相似。关于磺脲类药物增加心血管事件、死亡率和肿瘤发生率的安全性证据,不同的研究结果并不一致。对于α-糖苷酶抑制剂, ADA和欧洲糖尿病研究协会(European Association for the Study of DiabetesEASD)没有推荐其为二线治疗用药,而澳大利亚、 IDFAACE却作出了推荐。与安慰剂组相比,该类药物可以降低糖化血红蛋白0.8%,但有效性不如磺脲类或二甲双胍。 α-糖苷酶抑制剂降低糖化血红蛋白的作用并没有剂量依赖效应,而高剂量的药物会产生更多不良反应。尽管系统回顾研究表明, α-糖苷酶抑制剂与二甲双胍联用不增加低血糖的发生率和体重,但尚无该类药物长期不良反应的研究。与α-糖苷酶抑制剂类似, DPP-4抑制剂可以降低糖化血红蛋白0.7%,与磺脲类药物相比略逊一筹,与二甲双胍联用不增加体重和低血糖事件。D P P-4抑制剂的心血管事件发生率低于磺脲类药物。但最近的研究表明,沙格列汀增加因心力衰竭而住院的患者人数。现有研究结果对DPP-4抑制剂与胰腺炎的相关性呈现不一致性。病例对照研究表明,使用艾塞那肽与西格列汀的患者因胰腺炎而住院的风险增加了一倍,而回顾性队列研究表明,使用艾塞那肽或西格列汀的患者急性胰腺炎的发生率与二甲双胍或格列本脲相比并没有差别。 DPP-4抑制剂和二甲双胍联用价格较为昂贵,而质量调整生命年(quality adjusted life yearsQALY) 并没有增加,且与磺脲类药物相比,需要胰岛素治疗的时间会提前。从这个角度来说, DPP-4抑制剂比较适合作为肥胖、易于发生低血糖的2型糖尿病患者的二线治疗。
 

胰岛素与二甲双胍联用可以进一步降低糖化血红蛋白0.8%,和磺脲类药物作用效果相似。胰岛素的不良反应也是增加低血糖风险和体重。治疗效果和不良反应与磺脲类药物相似,但胰岛素价格更高,而质量调整生命年并没有比磺脲类药物增加。由于胰岛素主要依靠注射进入体内,因此,需要在启用之前充分考虑到患者使用的不便性以及低血糖风险的增加。研究发现,部分患者由于惧怕胰岛素注射针和缺乏对胰岛素重要性的认识而不愿意注射胰岛素。总结上述临床常用二线药物,对于血糖控制不佳的2型糖尿病患者,二甲双胍联合磺脲类药物治疗是较佳的选择。这两种药物联合应用,可以针对2型糖尿病发病中的两个重要环节,即胰岛素抵抗和胰岛细胞分泌不足。而且,磺脲类药物具有治疗效果肯定和性价比高的优点,其口服用药方式也避免了胰岛素注射给患者带来的恐惧。目前已将磺脲类药物与二甲双胍制成固定剂量的复方制剂,常用的有格列本脲/二甲双胍、格列美脲/二甲双胍和格列吡嗪/二甲双胍。尽管如此,固定剂量的复方制剂和两种药物的联用在有效性、安全性、患者依从性以及价格等方面仍有所不同。
 

3.2 固定剂量的复方制剂与联合用药的比较

3.2.1有效性

以往的研究表明,与二甲双胍和磺脲类药物(格列本脲、格列吡嗪、格列齐特)联用相比,低剂量的格列本脲/二甲双胍复方制剂可以更明显降低糖化血红蛋白。而且,复方制剂控制血糖的效果优于二甲双胍加罗格列酮。基线糖化血红蛋白越高,格列本脲/二甲双胍复方制剂降低糖化血红蛋白的效果越明显。有研究显示,其可降低糖化血红蛋白1.3%2.4%。格列本脲/二甲双胍复方制剂不但治疗效果优于两种药物联用,在低血糖事件的发生率方面也低于单用格列本脲。复方制剂的药物剂量较低,若血糖控制不佳,其剂量可以向上调整,这在一定程度上推迟了需要使用三种药物联合降糖的时间。固定剂量的格列美脲/二甲双胍复方制剂有普 通片剂和缓释片剂两种类型。一项多中心随机研究 报道,这两种剂型的有效性、低血糖事件发生率和 依从性无明显差异,缓释片剂组降低平均糖化血红蛋白 0.59%,普通片剂组为 0.61%。格列美脲/二甲双胍降低糖化血红蛋白的疗效与格列本脲/二甲双胍一致,但是格列美脲/二甲双胍治疗组有更多的 患者在治疗 12 个月后糖化血红蛋白降低至 7% 以下 (44.6% vs 26.8%)。
 

3.2.2 安全性

磺脲类药物的主要不良反应是低血糖,这也是限制此类药物应用的主要障碍。一项入 选了 72 位患者的多中心回顾性研究结果显示,格列本脲联合二甲双胍治疗组和格列吡嗪联合二甲双胍 治疗组分别有 3 位患者发生低血糖,而服用复方制 剂格列本脲/二甲双胍组有 8 位患者发生低血糖。不 过,在复方制剂组的 8 位发生低血糖的患者中,有 3 位患者同时接受胰岛素治疗,而在服用复方制剂 后,胰岛素剂量有所减少。研究表明,格列美脲/二甲双胍复方制剂和格列本脲/二甲双胍复方制剂 两组的低血糖发生率相同,但是格列本脲/二甲双 胍组发生轻度、中度低血糖患者的比例 (28.9%) 较格列美脲/二甲双胍组 (17.1%) 更高。由于 2 型糖尿病患者大部分体型偏胖,因此所用药物是否会引起体重增加,也是 2 型糖尿病治疗 中需要考虑的一个重要的因素,可以降低体重或者 对体重无明显影响的药物会被优先选择。而磺脲类 药物可能导致体重增加,但是这种不良反应可以在 联用二甲双胍后被抵消。研究表明,磺脲类药物与 二甲双胍联合应用后体重变化与单用二甲双胍治疗 相比差异不显著。接受格列本脲或格列吡嗪与二甲双胍联合治疗者,换用格列本脲/二甲双胍复合制 剂后,体重改变并不明显。
 

3.2.3 患者依从性

复方制剂将磺脲类药物与二甲双 胍有效结合,一片复方制剂同时含有两种成分,减 少了药片数量,增加了患者的依从性。研究表明,服用固定剂量的格列本脲/二甲双胍或格列吡嗪/二 甲双胍复方制剂,患者的依从性优于两种药物联合应用。一项研究表明,二甲双胍和格列本脲联合使 用,更换为复方制剂后患者的依从性提高了 16%。并且,格列本脲/二甲双胍复方制剂减少了不良反 应、价格更为低廉,也是增加患者依从性的因素。
 

3.2.4 价格

两种药物的复方制剂在较低剂量即可发挥疗效,而两种药物的联合应用可能需要在较高剂 量下才能发挥和前者同样的疗效,因此复方制剂的 价格更为低廉。有学者研究发现,复方制剂的药品价格无论是原研药物还是仿制药物都比两种药物分别服用低廉。另一研究支持了这一结论。当患者从格列本脲与二甲双胍联合应用,更换为格列本脲/二甲双胍复方制剂后,价格降低了 44%。让研究者 
惊喜的是,法国的一项研究表明,对患者来讲,使用复方制剂比用二甲双胍或格列本脲单药治疗性价 比更高。格列本脲/二甲双胍 5/500 mg 的复方制剂与 格列本脲和二甲双胍联合应用相比,质量调整生 命年有所提高,而经济消费有所降低。这些数据表明,复方制剂可以更好地控制血糖,减少药物的不良反应,提高患者的生存质量。
 

4 结论 


当单用二甲双胍不能有效控制血糖时,磺脲类药物因为其有效、安全、价格低廉等优势,通常在 二线治疗中处于首选的地位。无论是原研药还是仿 制药品,磺脲类药物与二甲双胍的复方制剂,可以 增加患者的依从性,为临床血糖管理提供一个价格低廉但却疗效显著的治疗措施。

文章内容转载自药品评价杂志2017年第12期

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