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DPP-4抑制剂的作用机制,你真的了解吗?

 

正常情况下进餐后,小肠分泌肠促胰素,促进餐后胰岛素分泌降低血糖,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,这种额外的效应被称为肠促胰素效应。2型糖尿病患者的肠促胰素效应明显降低,餐后葡萄糖耐量降低。肠促胰素主要包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP),它们极易被DPP-4分解失活。

 

因此我们预期,通过升高肠促胰素的水平,DPP-4抑制剂可能改善2型糖尿病患者的肠促胰素效应。然而,采用DPP-4抑制剂治疗后,2型糖尿病患者的葡萄糖稳态有明显获益,但是肠促胰素效应并未显著改善。可能的解释是DPP-4抑制剂不仅改善了β细胞对口服葡萄糖的应答,对静脉血糖的应答也发生相似改善,使得肠促胰素效应的数值大小(通过β细胞对静脉血糖的应答/β细胞对口服葡萄糖应答表示)保持不变。

 

既往人们认为,DPP-4抑制剂可以改善血糖,仅仅是因为它可以增加GLP-1的内分泌活性。现有证据表明,DPP-4抑制剂的作用机制可能还包括其他途径及底物。

 

DPP-4抑制剂的作用机制

 

 

  • 迷走神经信号通路

 

一项研究选择性敲除了小鼠结状神经节中的GLP-1受体,结果导致餐后血糖水平升高,胰岛素应答减弱,这表明迷走神经信号可能参与了内源性GLP-1的降血糖作用。DPP-4抑制剂通过GLP-1受体依赖的机制增强小鼠体内葡萄糖诱导的迷走神经活性,低剂量给药仍然可以改善葡萄糖耐量和胰岛素分泌。然而,啮齿动物之外的其他健康受试体(如猪、人等),其神经通路被阻断后外源性GLP-1的肠促胰素效应并未减弱。迷走神经信号通路在糖尿病治疗中的作用有待进一步研究。

 

  • 胰岛内局部信号通路

 

一些报告指出,胰腺内某些部位可能也产生GLP-1和GIP。通常胰高血糖素原在小肠L细胞内激素原转化酶(PC)1/3作用下产生GLP-1,而在胰腺α细胞内,则在PC-2作用下产生胰高血糖素。然而,研究人员在啮齿动物和人α细胞及胰岛培养物中也观察到PC 1/3及GLP-1。此外,高血糖情况下,PC 1/3表达和胰腺GLP-1生成均增加。这些证据表明,DPP-4抑制剂的抗高血糖作用可能涉及旁分泌系统增强,胰腺局部产生的GLP-1增加。然而,灌注的猪胰腺研究未能显示DPP-4抑制剂对胰岛素分泌的任何直接影响,此外,小肠与潜在胰腺来源的GLP-1对DPP-4抑制剂的相对重要性仍有待确定。

 

  • 对胃肠蠕动的影响

 

研究表明,外源性GLP-1可延缓胃排空,因此研究人员推测,DPP-4抑制剂的作用也可能延缓营养物质向小肠转运的作用,从而延缓吸收并限制餐后血糖水平升高。内源性GLP-1可能对胃排空有抑制作用,但DPP-4抑制剂的研究却并未或者仅轻微影响胃排空。总而言之,DPP-4抑制剂通过减缓胃肠蠕动以限制餐后血糖水平升高似乎并不太可能。

 

  • 其他底物

 

除了前面多次提到的GLP-1外,理论上还有许多其他底物可能参与介导DPP-4抑制剂的代谢作用:

 

GIP:小鼠研究显示,GIP可能参与介导了DPP-4抑制剂的部分降血糖作用,然而2型糖尿病患者体内GIP活性可能由于糖毒性而受损。因此推测,DPP-4抑制剂的初始作用可能主要通过GLP-1介导,血糖得到改善后,GIP活性逐渐升高,可帮助进一步提高DPP-4抑制剂的抗高血糖作用。

 

PYY:PYY是DPP-4的内源性代谢产物,可减少食物摄取、参与调解β细胞功能等。DPP-4抑制剂可导致PYY水平显著降低,PYY引起的厌食症状相应减弱,可能会部分抵消GLP-1的食欲抑制作用,这解释了为什么DPP-4抑制剂导致GLP-1水平升高,但是对体重的影响相对中性。

 

SDF-1:DPP-4抑制剂可导致SDF-1表达增加,SDF-1α可增加β细胞存活的可能,可能也会通过促进α细胞中PC 1/3活性来增强胰腺GLP-1的产生。因此,DPP-4抑制剂可能通过增强局部SDF-1α的分泌,及促进SDF-1α和胰岛GLP-1之间的相互作用而影响β-细胞功能。

 

垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP):PACAP是一种神经肽,可参与胰岛功能调节,在葡萄糖和脂质代谢中起作用。使用DPP-4抑制剂后,外源性PACAP促胰岛素和降血糖作用增强。然而,内源性PACAP的代谢是否也受到DPP-4抑制剂的影响,以及它在DPP-4抑制剂降糖疗效中的作用尚未可知。

 

综上所述,肠促胰素在介导DPP-4抑制剂的降糖作用中发挥了重要作用,DPP-4抑制剂的作用机制除了系统内分泌途径,还可能通过局部、神经和内分泌途径介导。

 

【作者见解】

 

在2型糖尿病的治疗过程中,DPP-4抑制剂仅可将活化的肠促胰素水平提高2-3倍,这可能限制DPP-4抑制剂作用的有效性,因此需要寻求新的方法进一步提高其有效性。临床研究发现,DPP-4抑制剂联合二甲双胍可进一步降低HbA1c,这可能是由于二甲双胍可刺激内源性GLP-1分泌,同时DPP-4抑制剂保护其不受水解。同理,DPP-4抑制剂与其他可增强肠促胰素分泌的药物联用也可取得良好效果。

 

参考文献

 

Andersen ES, Deacon CF, Holst JJ. Diabetes Obes Metab. 2017 May 24

 

 

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