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[期刊瞭望] 你知道吗?基因间相互作用竟会影响磺脲类药物的低血糖风险

 

编码细胞色素 P450 2C9 酶(Cytochrome P450 2C9,CYP2C9)的基因具有高度多态性,这种酶负责代谢多种临床药物,包括磺脲类药物、血管紧张素 II 受体拮抗剂、非甾体抗炎药、抗凝剂等 2。CYP2C9 有 CYP2C9*1 主要等位基因及 CYP2C9*2、CYP2C9*3 两种常见变体。CYP2C9 变体会改变 CYP2C9 酶对某些底物的代谢活性,导致药物的清除率下降。对于治疗窗窄的药物,频繁给药会增加患者不良反应的发生风险。研究发现,携带 CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 等位基因的患者使用磺脲类药物治疗,血糖应答更显著,治疗失败率更低。P450 氧化还原酶(POR)是 CYP450 氧化还原反应的伴侣蛋白,有研究显示编码该酶的基因常见的一种变体 POR*28,可抵消 CYP2C9 变体对磺脲类药物引起的低血糖风险的影响。

基因间相互作用对磺脲类药物引起的低血糖风险的影响:研究纳入了 2008~2015 年间 339 例使用磺脲类药物治疗,且发生严重低血糖的 2 型糖尿病患者,其中 69 例患者来自 GoDARTS*数据库。同时间段内使用磺脲类药物但未发生低血糖的患者按照年龄、性别、病程进行匹配选取对照组,一个病例匹配 1~5 个对照病例。

*泰赛德糖尿病遗传学核查与调查(the Genetics of Diabetes Audit and Research Tayside Study,GoDARTS)数据库,以匿名的形式收集了患者的遗传信息和纵向生物化学记录、医药处方和其他临床数据,囊括了 1992 年以来近 10,000 例 2 型糖尿病患者。

基因间相互作用对磺脲类药物应答的影响:研究纳入分析了 1,770 例在 1994~2010 年间使用磺脲类药物治疗的患者。对磺脲类药物应答的定义是起始磺脲类药物治疗后 1~18 个月内,治疗前 HbA1c 与治疗期间最低 HbA1c 之间的差值。除 HbA1c 降低外,研究还使用了另外两种有效性相关的结果(将 HbA1c 降低和磺脲类药物剂量都作为应答的综合评估指标):①达到最低 HbA1c 之前的磺脲类药物平均剂量;②HbA1c 降低与磺脲类药物每日剂量的综合结果,简称「综合 Z 评分*」。

*综合 Z 评分 =(剂量–平均 [剂量])/SD(剂量)– (ΔHbA1c–平均 [ΔHbA1c])/SD(ΔHbA1c),综合 Z 评分越低,代表磺脲类药物治疗应答更好。

将 CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 的基因型联合起来分析,得到功能缺失的等位基因的数目:0 个(*1/*1),1 个(*1/*2,*1/*3)或 2 个(*2/*2,*2/*3,*3/*3)。

ŸCYP2C9 和 POR 基因型相互作用对使用磺脲类药物的低血糖风险的影响

单独评估时,POR 变体和 CYP2C9 变体均与低血糖无相关性。

在 POR 基因型的分层分析中,CYP2C9 功能缺失的等位基因,POR*1/*1 携带者的低血糖发生率增加近 3 倍(比值比 [OR]= 2.81,95% CI 1.30-6.09,P = 0.009),而对 POR*28 变体携带者无显著影响;然而,在 CYP2C9 基因型分层分析中,POR*28 次要等位基因对 CYP2C9*1/*1 组和 CYP2C9*2 或 CYP2C9*3 变体携带者组的低血糖发生率均无显著影响。

CYP2C9 和 POR 基因型与磺脲类药物引起的低血糖之间的相关性

Ÿ CYP2C9 和 POR 基因型相互作用对用磺脲类药物的应答表现的影响

分层分析显示,只有在 POR*1/*1 基因型携带者中,CYP2C9 功能缺失的等位基因与综合 Z 评分更低相关(β=-0.218,SE = 0.074,P = 0.003),即对磺脲类药物的应答更显著。另一方面,对于 CYP2C9*1/*1 基因型携带者,POR*28 等位基因与对磺脲类药物应答更好相关(β=-0.167,SE = 0.058,P = 0.004)。

CYP2C9 和 POR 基因型与磺脲类药物应答的相关性

研究证明,CYP2C9 和 POR 基因之间的相互作用是磺脲类药物疗效和低血糖风险的重要决定因素。这些发现有助于揭示导致磺脲类药物疗效及严重不良反应的高度个体间差异的遗传因素,指导更加安全的药物治疗。

【拓展阅读】

2014 年发表的一项研究 3 纳入 176 例磺脲类药物治疗的 2 型糖尿病患者,其中 92 例至少发生过一次药物相关的低血糖事件(病例组),其余 84 例未发生低血糖事件(对照组),评估 POR*28 等位基因对磺脲类药物引起的低血糖风险的影响,以及对于非 POR*28 等位基因携带者,CYP2C9*2 等位基因与低血糖风险的关系。结果显示,POR*28 等位基因与磺脲类引起的低血糖无关。在 POR*1/*1 携带者中,CYP2C9*1/*2 基因型在病例组比对照组更常见(32.7% vs. 14.3%,P = 0.041)。校正年龄、BMI、病程、肾功等风险因素后,POR*1/*1 作为一个可选变量,CYP2C9*2 等位基因增加了磺脲类引起的低血糖风险(OR = 3.218,P = 0.031)。研究证实了,POR*28 等位基因可抵消 CYP2C9 变体对磺脲类引起的低血糖风险的影响。

 

1. Dujic T, Zhou K, Donnelly LA, Leese G, Palmer CNA, Pearson ER. Diabetes Obes Metab. 2017 Jun 28

2. Van Booven D, Marsh S, McLeod H, et al. Pharmacogenet Genomics 2010,20(4):277-281

3. Ragia G, Tavridou A, Elens L, Van Schaik RH, Manolopoulos VG. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2014,122(1):60-63

 

 

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发表于 2018-06-01
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发表于 2017-12-20
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讲得对
发表于 2017-12-20
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同意。
发表于 2017-12-19
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