SU前沿速递

糖尿病合并冠状动脉疾病,有没有两全之策?

 

编者按:糖尿病患者冠状动脉疾病风险增加。已有报道显示,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)具有减轻心脏缺血再灌注损伤的作用。DPP-4 抑制剂阿格列汀,可抑制 GLP-1 的降解,提高 GLP-1 水平,那么,阿格列汀是否可以通过 GLP-1 途径发挥减轻心肌缺血再灌注损伤的作用?除此之外,是否还有其他途径?2017 年 8 月,Journal of Cardiovascular Pharmacology 发表了一项由日本学者进行的有关阿格列汀的动物研究,通过建立兔心肌梗死模型,探究阿格列汀在降糖外的心血管保护作用。

该动物研究将兔随机分为八组,进行不同食物成分的喂养(见下图)。各组喂养一周后,冠脉阻塞 30 min 后再灌注,之后再进行 GLP-1 水平、心肌梗死范围、心室功能、NOx 水平等的检测。

研究分组

l  阿格列汀高剂量组喂食后 1 h 血糖更低、2 hGLP-1 浓度更高

阿格列汀-H 组喂食后 1 h 的血糖水平显著低于对照组(P<0.05),喂食后 2 h 时的 GLP-1 水平显著高于对照组(P<0.05)。

喂食后不同时间点血糖、GLP-1 水平

l  阿格列汀高/低剂量组心肌梗死范围显著减小

阿格列汀-H 组、阿格列汀-L 组的心肌梗死范围显著小于对照组(P<0.05),且阿格列汀对心肌梗死范围的减少作用呈剂量依赖性。阿格列汀对心肌梗死范围的减少作用经 exendin(9-39)-L、exendin(9-39)-H 预处理后弱化,经 L-NAME 预处理后消失。单独 exendin(9-39)、L-NAME 治疗对心肌梗死范围无影响。

不同组别心肌梗死范围比较

l  阿格列汀高/低剂量组左心室射血分数、左心室内压变化速率更高

心肌缺血再灌注 48 小时后,阿格列汀-H 组、阿格列汀-L 组左心室射血分数(LVEF)、左室内压变化速率(±dP/dt)均显著大于对照组(P<0.05)。其他各组,上述两项指标,与对照组无显著差异。

不同组别 LVEF 比较

不同组别±dP/dt 比较

l  阿格列汀高/低剂量组血浆 GLP-1、血清 NOx 水平更高,且与心肌梗死范围负相关

阿格列汀-H 组、阿格列汀-L 组、阿格列汀-H+exendin(9-39)-L 组与阿格列汀-H+L-NAME 组血浆 GLP-1 水平显著高于对照组。当仅评估对照组和阿格列汀-H 组时,血浆 GLP-1 水平与心肌梗死范围负相关。

阿格列汀-H 组、阿格列汀-L 组血清 NOx 水平显著高于对照组(P<0.05)。此外,由阿格列汀引起的 NOx 水平的升高,经 exendin(9-39)治疗后有下降的趋势(P = 0.059),经 L-NAME 治疗后显著下降(P<0.05)。

不同组别血浆 GLP-1、血清 NOx 浓度水平

l  阿格列汀高/低剂量组缺血区蛋白 p-Akt、p-eNOS 表达水平显著增高

阿格列汀-H 组、阿格列汀-L 组缺血区磷酸化蛋白激酶 B(*p-Akt)、磷酸化内皮型一氧化氮合酶(#p-eNOS)表达水平显著高于对照组(P<0.05),且这一增高效应会被 exendin(9-39)和 L-NAME 抑制(P<0.05)。

*p-AKT: 与细胞增殖分化相关;#p-eNOS:具有心肌细胞保护作用,扩张血管。

不同组别 p-Akt、p-eNOS 蛋白相对表达量

综上所述,阿格列汀可通过 GLP-1 受体依赖的 Akt-eNOS 途径和非 GLP-1 受体依赖的 NO 生成途径,预防心肌缺血再灌注损伤。这些发现,或为糖尿病合并冠状动脉疾病的患者提供治疗新策略。

【作者见解】

本研究中,阿格列汀治疗剂量依赖性减少心肌梗死范围,且这一获益可被 GLP-1 受体拮抗剂 exendin(9-39)部分抑制,提示除 GLP-1 受体依赖途径外,阿格列汀还可通过非 GLP-1 受体依赖途径减少心肌梗死范围。

之前有报道显示,PI3K-Akt-eNOS 通路参与缺血预适应、NO 介导早期和晚期的缺血预适应,进而减少梗死范围。本研究显示,阿格列汀治疗可上调心脏组织 p-Akt、p-eNOS 的表达,且这一作用均可被 exendin(9-39)和 L-NAME 抑制,因此,GLP-1 受体依赖性激活 PI3k、Akt 和 eNOS,及 NO 生成,可能为阿格列汀减少心肌梗死范围这一获益 GLP-1 受体依赖途径。另外,由于 NOS 抑制剂 L-NAME 完全抑制了阿格列汀减少梗死范围的效果,表明阿格列汀治疗带来的 NO 的生成,同时也是其减少心肌梗死范围这一获益的非 GLP-1 受体依赖途径。

心功能方面,阿格列汀治疗后 LVEF 增加,但这一效果会被 GLP-1 受体拮抗剂 exendin(9-39)、NOS 抑制剂 L-NAME 抑制,提示阿格列汀对 LVEF 的改善作用,是通过激活 GLP-1 受体和促进 NO 生成介导的。另外,阿格列汀治疗后,反映收缩功能的+dP/dt 和反映舒张功能的-dP/dt 显著改善,但这一效果会被 GLP-1 受体拮抗剂 exendin(9-39)抑制,提示阿格列汀带来的心功能恢复,通过激活 GLP-1 受体介导。

(Baba S, Iwasa M, Higashi K, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2017 Aug 4)

 

406
您可以对本篇文章进行评级
专业性
实用性

评论区