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解除磺脲类药物治疗的体重困扰

 

2 型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus, T2DM) 患者应用新的降糖药物后的一个重要的临床获益是避免体重增加。增重带来的困扰包括加重胰岛素抵抗、加快糖尿病进展。在当前的降糖新药临床研究中,体重被视为一个独立的终点评价指标。排除生活方式因素以外,各种降糖药均被报道有增加、减轻或不影响体重的结果。其中,二甲双胍被报道对体重没有影响,其他一些药物则报道有轻度增加体重的作用。与二甲双胍治疗组相比,格列本脲治疗组在起始治疗后头 3 年体重增加 4 kg,但此后体重则趋于稳定。 ADOPT 报道,应用格列本脲单药治疗 1 年后体重比基线增加 1.6 kg,随后 5 年不再变化。起始磺脲类药物治疗后体重最大增幅尚不清楚。

一项荟萃分析 (纳入 2 项前瞻性研究) 结果提示,与安慰剂比较,磺脲类药物增重可达 2.06 kg(95%Cl1.15~2.96)。一项回顾性队列研究分析发现,起始任何一种磺脲类单药治疗 12 个月后,与应用二甲双胍相比,体质指数 (body mass index, BMI) 增长 1.05 kg/m2(95%Cl 0.90~2.10)。

磺脲类药物的增重是该类药物的类效应还是与特定的磺脲类药物有关,目前尚未明了。在现有的磺脲类药物中,格列齐特的安全性较为优越,表现为低血糖事件甚少。此外,格列齐特在肾功能不全患者中不需要调整剂量,对心血管的获益也可能优于其他磺脲类药物。在这些证据支持下,荷兰 2013 版糖尿病指南将格列齐特作为强化治疗时与二甲双胍联用的优先推荐的磺脲类药物。而不同磺脲类药物在强化治疗中对体重的影响必须关注,本研究 (ZODIAC-39) 的研究目的就是观察二甲双胍基础上加用不同的磺脲类,比较加药前后、不同磺脲类药物的体重变化轨迹。
 

1 研究方法 


该研究遵循 2008 年出版的国际认可的临床观察性研究指南——《流行病学观察性研究报告规范 (STROBE)》。1.1 研究设计和数据收集 本研究对兹沃勒 (Zwolle,荷兰的市名) 门诊糖尿病患者综合管理项目 (ZwolleOutpatient Diabetes project Integrating AvailableCare, ZODIAC,注册代码: NCT02133118) 的部分数据进行了分析。 ZODIAC 项目是一个持续多年的项目 (从 2003 年开始发表多项分析和研究,命名为 ZODIAC-1~39,最近的一项研究 ZODIAC-39 即为本文)。它纳入荷兰地区 1998~2012 年 29195 例仅在基础医疗设施进行糖尿病治疗的 T2DM 患者,荷兰东北和西部 600 多个全科医生诊所参加了该项目。
 

在荷兰,所有居民均有自己的全科医生,超过 80% 的 T2DM 患者只在基础医疗设施,即全科医生处进行治疗。全科医生收集患者数据 (含患者人口学信息、糖尿病相关的病情、并发症和用药方案以及实验室检查结果等),每年发送至格罗宁根大学糖尿病中心。
 

1.2 患者选择 本次 ZODIAC-39 研究纳入的 ZODIAC 研究中的 2958 例 (10.1%) 年满 18 岁的患者接受二甲双胍单药治疗至少 1 年后,加用磺脲类药物进行两药联合治疗。研究的主要终点是二甲双胍基础上加用不同种类磺脲类药物治疗 5 年后,各磺脲类药物组体重较基线的平均年度变化,次要终点是各磺脲类药物组糖化血红蛋白 (hemoglobin A1c, HbA1c) 水平较基线的平均年度变化。

患者排除标准:年龄<18 岁。随数据收集在以下情况下进行截断 : (ZODIAC 项目) 随访结束时,或者在随访过程中患者转换治疗药物 (包括转换为其他磺脲类药物),或者在随访过程中接受了第三种药物 (包括胰岛素),或者患者死亡,或者患者随访时间满 5 年。基线年定义为开始联用磺脲类药物强化治疗的前一年 (起始患者单用二甲双胍治疗)。单用二甲双胍即可达到控 HbA1c 控制目标 (<7.0%) 的患者并未纳入作为对照组,因为引入该对照组可能存在偏倚。
 

1.3 终点 主要终点:与基线比较 5 年内平均年度体重变化,次要终点包括 HbA1c 水平均较基线的平均年度变化。
 

1.4 数据统计 符合正态分布的定量资料的统计应用均数±标准差来描述,符合偏态分布的定量资料采用中位数、四分位间距来描述。采用单因素方差分析或非参检验 (Kruskal-Wallis 检验) 进行的成对比较均经 Bonferroni 校正。随访期间体重和 HbA1c 的变化采用混合线性回归模型进行估计,该模型允许我们将有体重和 HbA1c 数据缺失的病例一并纳入分析。这部分分析的结果也经过年龄、性别、糖尿病病程的校正。分析均用 SPSS 20.0 软件进行。
 

1.5 患者参与 研究对象未参与本研究的设计、研究结果的检测和患者招募等过程。
 

2 结果 


本研究共纳入 2958 例患者 (占 ZODIAC 研究总患者数 10.1%),分为 4 个组 (二甲双胍+格列齐特组、二甲双胍+格列本脲组、二甲双胍+格列美脲组、二甲双胍+甲苯磺丁脲组),平均年龄 62.1~63.5 岁;格列齐特的体重中位数为 91.9 kg,格列本脲组为 92.2 kg,格列美脲组为 91.3 kg,甲苯磺丁脲组为 89.4 kg。基线时每个组别的体重和 HbA1c 存在不同程度的缺失,但是总的数据完整性在 97.7%~100%。
 

2.1 随访后的体重变化 混合线性模型分析显示,随访期间体重无显著变化 (P = 0.24),各磺脲类药物组之间体重无显著差异 (P = 0.26),各磺脲类药物组之间体重变化值亦无显著差异 (P = 0.67)。随访 5 年后,格列齐特组和格列本脲组有增重趋势 (无统计学意义),但格列美脲组体重无变化。
 

2.2 血糖控制 随访 5 年期间,患者未换用其他药物治疗 (包括其他磺脲类药物)。加用不同磺脲类药物后, HbA1c 水平表现出显著的非线性趋势 (二次曲线趋势)(P<0.005)。格列齐特、格列美脲和甲苯磺丁脲组平均 HbA1c 水平在前 4 年从 7.1% 平稳下降,并保持在 7.0% 以下,但在第 5 年回升至 7.0% 以上。此外,不同磺脲类药物组之间无显著差异 (P = 0.37),组内前后对比亦没有显著性差异 (P = 0.14)。

3 讨论 


本次研究没有发现 (在二甲双胍基础上) 加用磺脲类药物前后、应用不同磺脲类药物在体重变化方面的差异。既往多数随机临床试验显示二甲双胍+不同磺脲类药物 (格列本脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪) 均有轻度体重增加 (0.5~3 kg),往往随访时间最长不超过 12 个月。而一项随访 10 年的研究显示,在二甲双胍基础上起始磺脲类药物治疗只在前 3 年才会显著增重。本次研究结果与既往随机对照临床试验的结果不一致,可能是设计和基线数值不同。本次研究基线 HbA1c 平均值为 7.2%,既往研究是 7.3%~8.5%。

此外,荷兰医务人员对患者的随访强度、以及患者咨询等因素均可导致血糖控制更低。既往研究发现,磺脲类药物相关的体重增加只在基线血糖控制不佳的研究或者单独将磺脲类药物作为一个研究组别的研究中有报道。不过,基于目前报道的置信区间,本研究不能排除加用磺脲类药物后存在幅度较小的体重增加。但与此前的研究相比, ZODIAC 项目的血糖基线值均较低,这对体重增加结果可能有影响。此外,还可能包括用药以外的体重增加因素。在很多中高收入国家的 55~65 岁人群体重具有自然增加的现象,这种结果并不是糖尿病用药导致的。
 

目前荷兰的规范诊疗路径在全国部署实施,这可以解释当前糖尿病患者的 HbA1c 均值正似乎有小幅度地下降,本研究正是在此背景下实施的。全科医生至少每年对患者体检 1 次,执业护士每年对其随访 3 次,这些随访就包括了生活方式和血糖控制的管理。当患者血糖轻度超标,立即调整治疗方案。在随机对照临床研究中,研究方案中没有涉及系统的生活方式管理。对生活方式治疗依从性不佳的患者可能与血糖控制不佳及体重增加有关,其结果就是 HbA1c 升高及随之给予强化治疗。
 

本研究的样本具有可推广性,代表了大部分目前在荷兰基础医疗设施下接受糖尿病治疗的患者的情况。大部分地区的患者均参与了与本研究类似的项目,并自愿选择是否退出研究。不同于本研究观察性的研究设计,随机对照试验有严格的纳入排除标准,这可能导致选择性偏倚,也可能限制其结果推广至临床实践。
 

本研究的设计优势包括患者人数、日常医疗管理模式、新入组试验设计,能潜在地避免两类偏倚:一、没有觉察到早期加药后出现的体重变化;二、不能控制药物本身诱导的疾病危险因子的变化。在基线和随访中,超过 97% 的体重和 99% 的 HbA1c 数值都是完整的。体重和 HbA1c 数据的少量缺失,在我们采用混合线性模型后,不会对观察终点有影响。因为所有的缺失数据都是由于入组时的随机剔除所致,因此其数据的缺失也是完全随机的。患者在随访中数量递减的现象大部分可归因于研究设计。

患者进入 ZODIAC 项目的时间点不同,所以进入本研究的时间点也不同。比如:一个患者 1998 年进入本研究,最长可随访 6 年,而 2009 年进入本研究的患者只能随访 3 年 (因数据收集于 2012 年 12 月 31 日截断)。另外,如果患者进入本研究时已经服用二甲双胍单药治疗超过 1 年 (如 3 年),则最长可随访时间也可能相应缩短,因为我们以加用磺脲类药物的前 1 年为随访的第 1 年。
 

本研究的不足之处在于:


(1) 格列齐特组和格列本脲组的患者例数较少,其药物相关性体重增加不能排除。此外,格列本脲组和甲苯磺丁脲组的失访患者显著高于其他两组。(2) 各组基线合并大血管并发症比例不同。虽然荷兰糖尿病指南对口服降糖药选择不依赖于是否有大血管并发症,但理论上大血管病变会影响选择磺脲类药物的种类,但是本研究的事后归因敏感性分析提示是否合并大血管并发症未显著影响分析结果。
 

(3) 数据质量和可靠性也依赖于执业护士和全科医生提供数据的准确性。 ZODIAC 项目并未对药物剂量和用药依从性进行记录,因而无法获得用药依从性的数据,患者可能在随访期间终止用药,从而造成分类错误。患者在随访期间开始加用磺脲类药物的时间和测量体重的时间可能是不一致的,两次体重测定的时间间距也可能不是 1 年整。此外,不能排除存在个别使用磺脲类药物过程中增重的患者可能想换用其他药物而退出本研究,但是目前没有这样的病例的记录。随访 2 年后出现失访患者例数的迅速增加,这增加了我们解读数据的难度,但是本研究中各组置信区间仍是较小的。磺脲类药物引起的严重低血糖并没有记录在本研究的数据库中。格列齐特作为荷兰处方量最大的磺脲类药物,引起严重低血糖是非常少的。本研究没有分析磺脲类药物剂量对于体重的具体影响。
 

总之,本研究随访中未观察到循证证据提示的药物相关的体重增加在不同磺脲类药物中有显著差异的结果。本研究结果证实,接受基础医疗设施治疗的荷兰 2 型糖尿病患者在二甲双胍基础上,加用磺脲类药物能获得相当大比例的血糖严格达标,且没有体重变化。在现实生活中,增重确有发生,除了药物作用,其他因素比如生活方式相关的因素也可能是影响体重的重要因素。

文章内容转载自药品评价杂志2017年第15期

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发表于 2018-01-11
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