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安「内」与攘「外」兼顾:格列美脲双重作用机制述评

本期作者

 

 

 

中日友好医院 内分泌科 主任医师 邢小燕 教授

 

研究生导师,中华医学会糖尿病学分会委员及流行病学组副组长,中国老年医学会内分泌代谢分会副会长,中国医师协会内分泌代谢分会常委,中国老年保健医学研究会常委,北京医学会糖尿病学分会副主任委员,北京医师协会内分泌分会副会长,卫生部《医学参考报》副主编,发表论著、述评、综述 100 余篇。担任《中华医学杂志英文版》、《中华糖尿病杂志》、《中华心血管杂志》、《中华全科医师杂志》等多个核心杂志的编委和审稿人。

 

 

 

2017 年中国 2 型糖尿病患者数目高达 1.14 亿,涉及医疗费用高达 1100 亿元 1。研究表明,中国 60% 以上的 2 型糖尿病患者联用 2 种及以上的口服降糖药治疗 2。这些联用的口服降糖药物具有不同作用机制,以达到治疗目的 3。但是,患者服药依从性不尽如人意,是制约血糖达标的重要因素。如果有一种口服降糖药兼具不同作用机制,安全性好,成本花费少,那么必然值得临床选用。

 

有没有这样的口服降糖药呢?答案是肯定的! 今天,让我们来一起深入探讨格列美脲的双重作用机制及其获益吧!

 

 

直击核心,安「内」与攘「外」兼顾

 

对 2 型糖尿病发病机制的认识, 近年来出现了「八重奏「,甚至「十一重奏」,包括胰岛β细胞分泌缺陷、胰岛素抵抗、肠促胰素效应减弱等。复杂的机制背后,其核心仍是胰岛β细胞功能、数量下降所造成的胰岛素分泌不足,同时伴有胰岛素抵抗 3,4。在中国 2 型糖尿病患者中,胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗同时存在 5

 

新一代磺脲类药物格列美脲,直击核心发病机制,即在胰内促进胰岛素分泌,胰外还可减轻胰岛素抵抗,兼顾安「内」与攘「外」,具有双重作用机制。

 

 

安「内」:与传统磺脲类药物不同的促泌特点,起效更快,安全性更高

 

磺脲类药物通过结合于胰岛β细胞膜上的磺脲受体(SUR),依赖 KATP 途径刺激β细胞分泌胰岛素 6。内源性胰岛素进入门脉循环,60% 被肝脏利用后再进入体循环,更有利于对葡萄糖的利用 7。格列美脲具备与 SUR 位点结合的磺酰脲基团、、苯甲酰胺基团即存在两个结合位点,与 SUR 呈现高的亲和性 8。另外,与传统磺脲类药物的 SUR 结合位点(140kDa 亚单位)不同,格列美脲与分子量更小的 SUR 65kDa 亚单位结合,结合速度、解离速度比传统磺脲类药物更快,所以起效更快,低血糖风险更小 9

 

葡萄糖钳夹试验表明 10,格列美脲同时改善第一时相、第二时相胰岛素分泌(图 1)。体外研究提示 11,格列美脲呈葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌,减少了低血糖的风险(图 2)。

 

图1 格列美脲改善第一时相、第二时相胰岛素分泌

图2 格列美脲葡萄糖依赖性促胰岛素分泌

 

 

以上说明,格列美脲可改善胰岛β细胞分泌功能、低血糖风险低,具有比传统磺脲类药物更优势的促泌特点。

 

 

攘「外」:独特增敏,改善抵抗

 

在正常情况下,肌肉或脂肪细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活,使胰岛素受体底物(IRS)磷酸化,磷酸化的 IRS 激活 PI3K/PKB 信号通路激活 GSK-3β,在促进脂肪与糖原合成的同时,使 GLUT4 转位至细胞膜上,增加细胞对葡萄糖的摄取 12。在 2 型糖尿病患者中,胰岛素不能完全的使 IRS 磷酸化,导致 GLUT4 转位能力下降,脂肪与糖原合成、葡萄糖进入细胞内的能力下降,发生「胰岛素抵抗」12,13

 

格列美脲激活位于细胞膜上 DIG 区中的 GPI-PLC 蛋白,改变 DIG 区结构,使非受体酪氨酸激酶(non-RTK)移出 DIG 区,重新分布、激活,作用于 IRS,使 IRS 磷酸化,产生「拟胰岛素样作用」,增加 GLUT4 数量及转位能力,促进脂肪及糖原合成 14,15,16,17,18。在有效控制高血糖的同时,由于胰岛素敏感性改善节省了内源性胰岛素分泌有助减少低血糖风险和对体重的影响 19。一项多中心、随机对照临床研究纳入 172 例原先服用第二代磺脲类药物(格列齐特或格列本脲),但血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者,随机分为 2 组,分别给予格列美脲(平均 3.21 mg/天),或维持原药物不变,治疗 6 月。结果显示格列美脲治疗后 HOMA-IR(胰岛素抵抗指数)显著下降 20(图 3)。

图3 格列美脲治疗显著改善胰岛素抵抗

 

 

由此可见,格列美脲具有独特的胰外增敏、改善胰岛素抵抗的作用。

 

 

临床获益:促泌+增敏=强效+安全

 

一项多中心、开放、前瞻性研究,纳入 391 例新诊断或既往用药不规则的 2 型糖尿病患者,接受格列美脲 1-4 mg/天治疗。治疗 8 周后最大剂量仍不能控制血糖者则加入二甲双胍 500-2000 mg/天直至第 16 周,随后观察 2 周。结果提示,格列美脲起始治疗全面降低 2 型糖尿病患者的空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)和 HbA1c,对体重影响相对较小(图 4,5),这与其双重作用机制相关 21,22

图4 格列美脲强效全面降糖

图5 格列美脲对体重影响相对较小

 

 

另外,无论是短期治疗(1 年)或长期治疗(4 年)的研究结果显示,格列美脲较格列本脲引发低血糖风险更低,这也与其独特的促泌增敏机制有关 23,24

临床研究表明,具有促泌增敏作用的格列美脲降糖强效安全。

 

 

总结 

 

 

在胰内,格列美脲与传统磺脲类药物不同的促泌特点,快合快离,改善胰岛β细胞分泌功能。在胰外,格列美脲的拟胰岛素样作用,增加了机体对胰岛素的敏感性。安「内」攘「外」兼顾的双重作用机制使其降糖强效、低血糖风险较低及对体重影响较小,值得临床应用。

 

 

 

 

 

参考文献

 

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