SU前沿速递

促泌增敏 协同增效 安全性好:格列美脲助力吃「胍」群众远离「甜蜜」困扰

本期作者  

 

 

 

 

秦皇岛市第一医院内分泌二科 副主任医师 吴广飞

 

硕士研究生,2005 年毕业于天津医科大学内分泌专业,师从于郑少雄教授,毕业后,在秦皇岛市第一医院从事临床一线工作至今,2014 年曾在上海交通大学附属瑞金医院内分泌科进修学习

 

 

 

 

 

病例特点 

 

 

1.患者,男,62 岁,因「发现血糖升高 8 年」就诊。

 

2.现病史:8 年前体检发现血糖,诊为「2 型糖尿病」,给予「门冬胰岛素 30」早晚餐前各 20U 皮下注射治疗,空腹血糖 8-10 mmol/L, 餐后血糖 10-15 mmol /L。4 年前就诊于北京中日友好医院,嘱停用胰岛素,改为「二甲双胍」0.5g   每日 3 次降糖治疗,嘱适当增加活动量,血糖控制仍差。平素患者无肢端麻木痛感,无双眼视物模糊。

 

3.既往史:高血压病 13 年,最高血压 170/110 mmHg,平时口服厄贝沙坦氢氯噻嗪片(每次 1 片,每日 1 次),血压维持在 110-130/60-90 mmHg。冠状动脉粥样硬化性心脏病 7 年,冠脉支架植入状态半年余。

 

4.个人史及婚育史无特殊。

 

5.家族史:母亲患「2 型糖尿病」,兄妹 4 人,1 妹妹患「2 型糖尿病」。

 

6.体格检查:体重 86 kg,身高 173 cm,BMI 28.7 kg/m2,血压 130/80 mmHg,发育正常,营养良好,正常面容,表情自如,自动体位,神志清楚,精神状态良好,心肺查体无阳性发现,心率 65 次/分,腹软,腹部无明显包块,无明显压痛、反跳痛及肌紧张。四肢无水肿,肌力、肌张力正常,神经系统检查无阳性体征。

 

7.辅助检查:静脉血糖、血浆胰岛素、C 肽水平、血脂、肝肾功能、尿微量白蛋白/尿肌酐(表 1)。腹部超声示脂肪肝、肝囊肿,颈动脉彩超示颈动脉内膜不光滑伴硬化斑块,下肢超声示双下肢动脉内膜不规则增厚伴硬化斑块。胸片、心电图、肌电图、眼底未见异常。

 

表 1 主要辅助检查结果

 

 

8.主要诊断

 

  (1)2 型糖尿病

 

  (2) 高血压病 3 级 极高危

 

  (3) 冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠脉支架植入状态

 

  (4) 非酒精性脂肪性肝病

 

 

治疗经过  

 

 

  1. 初始降糖方案:二甲双胍 0.5 g/次,3 次/日;加用格列美脲 1 mg/次,1 次/日,早餐前服用。治疗后随访情况见表 2。

  2.  

  3. 治疗 2 周后继续调整降糖方案:格列美脲调整为 2 mg/次,1 次/日,早餐前服用。

  4.  

  5. 治疗 2 月后继续调整降糖方案:格列美脲调整为 3 mg/次,1 次/日,早餐前服用。调整后随访情况见表 2。

 

表 2 治疗后随访监测表

 

 

病例讨论 

 

 

初发 2 型糖尿病治疗及单药控糖不佳时的反思

 

2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》指出,2 型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上,若血糖仍未达到控制目标,应尽早(3 个月)开始胰岛素治疗,新发病 2 型糖尿病患者如有明显的高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒,可首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制和症状得到显著缓解后再根据病情确定后续的治疗方案 1。其中应包括口服降糖药(OADs)治疗。但是该患者在初发 2 型糖尿病后,使用胰岛素治疗长达 4 年。究其原因,包括:①初发糖尿病收入院治疗增加了使用胰岛素的机会;②科室胰岛素泵过多再次增加了使用胰岛素的机会;③停用胰岛素泵后,未及时改用 OADs;④出院短期胰岛素治疗后,仍未及时改用 OADs;⑤医生对短期和长期使用胰岛素认识不足。若长期滥用胰岛素必定导致低血糖风险及体重增加。

 

患者停用胰岛素后,二甲双胍单药治疗 4 年,效果差,也未进行联合用药,反思原因,包括:①患者内分泌门诊随诊不及时;②医生没有及时处方联合用药;③糖尿病管理不到位。二甲双胍单药治疗后如 HbA1c ≥ 7.0%,应及时进行二联治疗,联用对象包括口服类及注射类降糖药 1。所以患者治疗方案需调整为二联治疗。

 

 

 

总结  

 

 

磺脲类药物,该出手时就出手

 

综合分析病例特点如下:①空腹和餐后血糖、HbA1c 均较高;②胰岛β细胞分泌功能受损;③合并高血压和冠心病等,不良心血管事件发生风险高;④肥胖伴有胰岛素抵抗。患者所选联用药物应切中上述要害,兼顾疗效性(降低空腹和餐后血糖、HbA1c,改善胰岛功能和胰岛素抵抗)和安全性(低血糖风险低,不增加体重和心血管风险),同时考虑治疗成本,符合条件的药物可首选磺脲类(SU)。

 

SU 可使 HbA1c 降低 1.0%-1.5%(去除安慰剂效应后)1,降糖效力较高,尤其是中长效制剂有效降低空腹及餐后高血糖 2,也不加速β细胞功能衰竭 2,3。前瞻性、随机分组的临床研究结果显示,磺脲类药物的使用与糖尿病大血管病变发生的风险下降相关 1。SU 该出手时就出手,但需注意规避其低血糖风险、体重增加等不良影响。

 

 

平衡获益与风险后的治疗选择

 

根据患者自身特点,需选择降糖效力高、低血糖风险低、改善胰岛素抵抗、心血管安全性高、不影响体重的 SU。在平衡获益与风险后,治疗方案调整为加用新一代 SU 格列美脲,主要出于以下考虑:

 

  • 格列美脲生理性促泌,与二甲双胍机制互补,疗效确切,低血糖风险低:研究表明,格列美脲生理性促胰岛素分泌,即在相同剂量下,格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加,同时显著改善第一时相和第二时相的胰岛素分泌 4,5,与二甲双胍机制互补。GREAT 研究是一项多中心、开放、前瞻性研究,纳入 391 例新诊断或既往用药不规则的 2 型糖尿病患者,接受格列美脲 1-4 mg/d 治疗。治疗 8 周后最大剂量仍不能控制血糖则加入二甲双胍 5 直至第 16 周,随后观察 2 周。结果提示,格列美脲起始治疗全面降低 2 型糖尿病患者的 FPG、PPG 和 HbA1c,疗效确切 6
  •  

另一方面,在低葡萄糖浓度下,增加格列美脲的剂量,促泌作用却没有显著的增加 4。与传统 SU 相比,格列美脲生理性促泌,低血糖风险低,这在一项随机双盲、平行对照、多中心研究中得到证实 7。更重要的是,在低血糖情况下,格列本脲显著降低胰高血糖素水平,而格列美脲治疗的患者胰高血糖素水平与安慰剂组无差异,提示格列美脲不影响机体对低血糖的反应性 8

 

 

    • 格列美脲改善胰岛素抵抗,与二甲双胍具有协同增效作用:格列美脲激活位于细胞膜上 DIG 区中的 GPI-PLC 蛋白,改变 DIG 区结构,使非受体酪氨酸激酶(non-RTK)移出 DIG 区,重新分布、激活,作用于胰岛素受体底物(IRS),使 IRS 磷酸化,产生「拟胰岛素样作用」,增加 GLUT4 数量及糖原合成等,改善胰岛素抵抗 9,10,11,12,13。与传统磺脲相比,格列美脲改善胰岛素抵抗作用更显著 13
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    • 格列美脲心血管安全性高:正常情况下,心肌细胞和血管平滑肌细胞 KATP 通道关闭。在缺血缺氧时,细胞内的 ATP 水平下降,引起心肌细胞 KATP 通道的开放,缩短动作电位的时间、减少 Ca2+内流,并减轻心脏负荷,称之心肌缺血的预适应机制(IPC)14。一项研究对比不同磺脲类对 IPC 保护作用的影响,结果显示,IPC+格列美脲组的心肌梗死面积显著低于对照组,与 IPC 组相似,说明格列美脲对于 IPC 保护作用的影响较小 15,而且回顾性队列研究显示,格列美脲非致死性心血管事件、全因死亡率发生风险均低于传统 SU16,17。观察性研究表明,格列美脲较传统 SU,延缓颈动脉粥样硬化进展 18。针对合并冠心病、颈动脉粥样硬化、下肢动脉粥样硬化的本例患者,格列美脲是较为合适的选择,可以从小剂量起始服用。

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    • 格列美脲对体重影响小:GREAT 研究已经提示格列美脲对患者体重和腰围影响较小 6,奥地利一项对 284 例格列美脲治疗的 2 型糖尿病患者进行 1.5 年随访的研究表明,格列美脲对体重影响较小,BMI>25 kg/m2 患者的甚至体重降低 19。目前也尚无数据表明,当降糖药物降低 HbA1c 的效果相当时,与不改变体重或降低体重的药物相比,使用导致体重增加的降糖药物(如胰岛素、磺脲类)与临床结局不佳有关 20。对于本例肥胖患者可安心使用格列美脲。

     

     

     

     

     

    参考文献

     

     

    1.贾伟平,陆菊明,纪立农,等. 中国 2 型糖尿病防治指南(2017 版). 中华糖尿病杂志,2018,10(1):4-67.

     

     

    2.母义明,杨文英,朱大龙,等. 磺脲类药物临床应用专家共识 (2016 年版). 药品评价,2017,14(1):5-12.

     

     

    3.U.K. Prospective Diabetes Study Group.Perspectives in Diabetes U.K. Prospective Diabetes Study 16 overview of 6 Years『 Therapy of Type I1 Diabetes:A Progressive Disease.Diabetes. 1995;44:1249-1258.

     

     

    4.Del Guerra S, Parentini C, Bracci C,et al.Insulin release form isolated, human islets after acute or prolonged exposure to glimepiride.Acta Diabetol,2000,37(3):139-41.

     

     

    5.Korytkowski M, Thomas A, Reid L, Tedesco MB,et al.Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes.Diabetes Care,2002,25(9):1607-11.

     

     

    6.郭晓蕙, 吕肖锋, 韩萍, 等. 格列美脲起始治疗对新诊断 2 型糖尿病患者的有效性和安全性: GREAT 研究亚组分析, 中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(12): 979-983.

     

     

    7.Dills DG,Schneider J.Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double-blind comparative study. Glimepiride/Glyburide Research Group.Horm Metab Res,1996,8(9):426-9.

     

     

    8.Joy NG,Tate DB,Davis SN.Counterregulatory responses to hypoglycemia differ between glimepiride and glyburide in non diabetic individuals.Metabolism,2015,64(6):729-37.

     

     

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    10.Müller G.The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug Amaryl.Mol Med,2000,6(11):907-33.

     

     

    11.Mayer P, Haas B, Celner J,et al.Glitazone-like action of glimepiride and glibenclamide in primary human adipocytes.Diabetes Obes Metab,2011,13(9):791-9.

     

     

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    14.杨文英. 磺脲类药物受体及其临床意义. 国外医学内分泌学分册,2003, 23(4): 230-232.

     

     

    15.Wu GT,Wang L, Li J,et al.Effects of glibenclamide, glimepiride, and gliclazide on ischemic preconditioning in rat heart.Chin Med Sci J,2007,22(3):162-8.

     

     

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    20.Abrahamson MJ.Should sulfonylureas remain an acceptable first-line add-on to metformin therapy in patients with type 2 diabetes? Yes, they continue to serve us well!Diabetes Care,2015,38(1):166-9. 

     

     

     

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    发表于 2018-03-28
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    很好
    发表于 2018-03-13
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    发表于 2018-03-11
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    受益匪浅,很好!
    发表于 2018-03-09
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    好!
    发表于 2018-03-09
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    棒棒的!
    发表于 2018-03-09
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    肿么不把二甲双胍增加到1克 Bid呢?
    发表于 2018-03-02
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    肿么不把二甲双胍增加到1克 Bid呢?
    发表于 2018-03-02
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    明白了一些以前不太懂的东西
    发表于 2018-03-02
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