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磺脲类 = 促泌剂? 你只说对了一半

本文作者
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董学勤 教授

石家庄市第一医院内分泌三科副主任,主任医师,毕业于河北医科大学,硕士学位。石家庄市医学会糖尿病学会委员、河北省骨质疏松协作组委员。从事内分泌专业工作20余年。

病例特点  

 


1. 患者,男,65 岁,因「口干、多饮、多尿 10 年余,血糖控制不佳 1 月」就诊。

 

2. 现病史:患者 10 年前体检发现血糖,诊断为「2 型糖尿病」,初期口服药物治疗,2 年前因行「右膝关节置换术」入院,予口服二甲双胍(500 mg tid)、阿卡波糖(50 mg tid)及门冬胰岛素(早 14U、中 8U、晚 12U)+甘精胰岛素(睡前 20U),血糖控制尚可,方案延续至今,2 年来体重增加 6 kg。1 月来因血糖控制不佳就诊于我院,遂收入院。

 

3. 既往史:「高脂血症、冠心病」病史 3 年,口服辛伐他汀 (20 mg qd) 治疗。否认肝炎、结核等传染病史。

 

4. 个人史及婚育史无特殊。

 

5. 家族史:父亲患「2 型糖尿病」。

 

6. 体格检查:体重 89 kg,身高 178 cm,BMI 28.1 kg/m2,血压 130/80 mmHg,发育正常,营养良好,正常面容,表情自如,自动体位,神志清楚,精神状态良好,心肺查体无阳性发现,心率 65 次/分,腹软,腹部无明显包块,无明显压痛、反跳痛及肌紧张。四肢无水肿,肌力、肌张力正常,神经系统检查无阳性体征。

 

7. 辅助检查:糖耐量试验、胰岛素及 C 肽释放试验、血脂、肝肾功能、尿微量白蛋白/尿肌酐(表 1)。腹部超声示脂肪肝、肝囊肿,颈动脉彩超示双侧颈动脉粥样硬化(斑块处狭窄<50%)。胸片、心电图、眼底未见异常。

 

 

 

表 1 主要辅助检查结果

 

8. 主要诊断

 

(1)2 型糖尿病

 

(2)高脂血症

 

(3)冠状动脉粥样硬化性心脏病

 

 

治疗经过  

 


1. 初始降糖方案:二甲双胍(500 mg tid)、阿卡波糖(50 mg tid)及门冬胰岛素(早 10U、中 4U、晚 8U)+甘精胰岛素(睡前 20U);加用格列美脲 2 mg/次,1 次/日,早餐前服用。

 

2. 治疗第 3 天停午餐、晚餐时胰岛素。

 

3. 治疗第 5 天后继续调整降糖方案:格列美脲调整为 3 mg/次,1 次/日,早餐前服用。甘精胰岛素调整为睡前 16U,门冬胰岛素调整为早餐时 4U。余治疗同前。

 

4. 治疗 5 月后停用门冬胰岛素,余治疗同前。治疗前后血糖监测情况见表 2。

 

 

 

表 2 治疗前后血糖监测表

 

 

病例讨论  

 

 

从患者特点出发,确定治疗目标

 

结合病历,综合患者特点如下:

 

●老年男性,病程较长,胰岛功能尚好,以胰岛素抵抗为主;

 

●肥胖,注射胰岛素后体重增加;

 

●二甲双胍联合阿卡波糖,联合胰岛素血糖控制不佳;

 

●伴血脂异常及冠心病等基础疾病。

 

 

根据上述特点,患者治疗目标总结如下:

 

●患者整体血糖较高,需进一步降低空腹及餐后血糖、HbA1c。2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》指出,有显著的微血管或大血管并发症,或有严重合并症、糖尿病病程很长的 2 型糖尿病患者实施相对宽松的 HbA1c 目标(如<8.0%)1。考虑患者合并冠心病、病程较长,故 HbA1c 目标定为<8.0%;

 

●患者胰岛素抵抗较重,应增强改善胰岛素抵抗治疗;

 

●调整的降糖药物不应增加体重或可减轻体重;

 

●调整的降糖药物应使心血管获益,或不增加心血管事件。

 

在未使用的降糖药物中,噻唑烷二酮类(心衰风险、增体重)1,2、格列奈类(增体重、仅降餐后血糖)1,2、GLP-1 受体激动剂(价格偏高)2 均不适合患者。

 

 

磺脲类 = 促泌剂,这只说对了一半

 

如前所述,患者需使用兼顾疗效性(有效降低血糖,改善胰岛素抵抗)和安全性(低血糖风险低,不增加体重和心血管风险)的药物,同时考虑治疗成本,符合条件的药物可首选格列美脲。

 

格列美脲等磺脲类药物通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,可使 HbA1c 降低 1.0%-1.5%(去除安慰剂效应后)1,降糖效力高。对于尚有胰岛功能者,长效制剂格列美脲兼顾降低空腹及餐后高血糖 3。磺脲类等于促泌剂? 这只说对了一半。

 

格列美脲激活位于细胞膜上 DIG 区中的 GPI-PLC 蛋白,改变 DIG 区结构,使非受体酪氨酸激酶(non-RTK)移出 DIG 区 17,重新分布、激活,作用于胰岛素受体底物(IRS),使 IRS 磷酸化,产生「拟胰岛素样作用」,即通过旁路激活胰岛素受体后途径改善胰岛素抵抗 4,5,6,7,8。另外,格列美脲还通过诱导 GLUT4 去磷酸化,提高其在细胞膜上的表达,增强外周组织对葡萄糖摄取来改善胰岛素抵抗。与传统磺脲类相比,格列美脲改善肥胖患者胰岛素抵抗作用更显著 9。人体葡萄糖钳夹试验也表明,格列美脲可使外周葡萄糖利用率显著增加 10

 

由此可见,格列美脲对胰岛素抵抗的改善作用,才是另一半正解。

 

 

用药安全,无后顾之忧

 

研究表明,格列美脲生理性促胰岛素分泌,即在相同剂量下,格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加 11,12,另一方面,在低葡萄糖浓度下,增加格列美脲的剂量,促泌作用却没有显著的增加 11,故低血糖风险低。一项前瞻性、双盲、对照研究表明,与格列本脲相比,在相同的降糖强度下,格列美脲可节约 41% 内源性胰岛素分泌,不加重β细胞负担 13

 

磺脲类药物导致低血糖和体重增加的原因是增加了胰岛素分泌。格列美脲改善胰岛素抵抗,节约内源性胰岛素分泌,从而降低低血糖风险和体重影响 14。多中心、开放、前瞻性的 GRAET 研究纳入 391 例 2 型糖尿病患者,接受格列美脲单药治疗 16 周。结果提示,不同基线 BMI 组间体重变化无显著差异,BMI ≥ 28 kg/m2 患者体重略有下降 15

 

此外,一项系统评价纳入包括第二代磺脲类在内的口服降糖药单药或二联治疗 2 型糖尿病患者的 40 项 RCT。研究显示,磺脲类并不增加心血管事件、心血管死亡和全因死亡风险 16。观察性研究表明,格列美脲较传统 SU,延缓颈动脉粥样硬化进展 17。针对合并冠心病、颈动脉粥样硬化的本例患者,格列美脲也是较为合适的选择。

 

总之,选择格列美脲足以保证用药安全,减少患者的后顾之忧。

 

 

 

 

参考文献

 

1. 贾伟平,陆菊明,纪立农,等. 中国 2 型糖尿病防治指南(2017 版). 中华糖尿病杂志,2018,10(1): 4-67.

 

2. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2018. Diabetes Care, 2018, 41(suppl 1): S1-S159.

 

3. 母义明,杨文英,朱大龙,等. 磺脲类药物临床应用专家共识 (2016 年版). 药品评价, 2017, 14(1): 5-12. 

 

4. Joy NG, Tate DB, Davis SN. Counterregulatory responses to hypoglycemia differ between glimepiride and glyburide in non diabetic individuals. Metabolism, 2015, 64(6): 729-37.

 

5. Müller G, Geisen K. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimepiride, at adipocytes. Horm Metab Res, 1996, 28(9): 469-87.

 

6. Müller G. The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug Amaryl. Mol Med, 2000, 6(11): 907-33.

 

7. Mayer P,  Haas B, Celner J, et al. Glitazone-like action of glimepiride and glibenclamide in primary human adipocytes. Diabetes Obes Metab, 2011, 13(9): 791-9.

 

8. Müller G, Wied S. The sulfonylurea drug, glimepiride, stimulates glucose transport,glucose transporter translocation, and dephosphorylation in insulin-resistant rat adipocytes in vitro. Diabetes, 1993, 42(12): 1852-67.

 

9. Inukai K, Watanabe M, Nakashima Y, et al. Efficacy of glimepiride in Japanese type 2 diabetic subjects. Diabetes Res Clin Pract, 2005, 68(3): 250-7.

 

10. Clark HE, Matthews DR. The effect of glimepiride on pancreatic beta-cell function under hyperglycaemic clamp and hyperinsulinaemic, euglycaemic clamp conditions in non-insulin-dependent diabetes mellitus.  Horm Metab Res, 1996, 28(9): 445-50.

 

11. Del Guerra S, Parentini C, Bracci C, et al. Insulin release form isolated, human islets after acute or prolonged exposure to glimepiride. Acta Diabetol, 2000, 37(3): 139-41.

 

12. Korytkowski M, Thomas A, Reid L, Tedesco MB, et al. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002, 25(9): 1607-11.

 

13. Draeger KE, Wernicke-Panten K, Lomp HJ, et al. Long-term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl): a double-blind comparison with glibenclamide. Horm Metab Res, 1996, 28(9): 419-25.

 

14. Wu GT, Wang L, Li J, et al. Effects of glibenclamide, glimepiride, and gliclazide on ischemic preconditioning in rat heart. Chin Med Sci J, 2007, 22(3): 162-8.

 

15. X Guo, X Lv, P Han, et al. Efficacy and safety of glimepiride as initial treatment in Chinese patients with Type 2 diabetes mellitus. Current Medical Research and Opinion, 2013, 29 (3) : 169-74.

 

16. Selvin E, Bolen S, Yeh HC, et al. Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medications: a systematic review. Arch Intern Med, 2008, 168(19): 2070-80. 

 

17. Katakami N, Kaneto H, Matsuhisa M, et al. Effects of glimepiride and glibenclamide on carotid atherosclerosis in type 2 diabetic patients. Diabetes Res Clin Pract, 2011, 92(1): e20-2.

 

 

 

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评论区

格列美脲再也不背黑锅了,可以大胆的舞台表演了!!
发表于 2018-07-06
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见到这样的效果,很受鼓舞。
发表于 2018-04-25
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