SU前沿速递

强化降糖治疗:避害就利,探索前行

本文作者
detail-expert__pic
段俊婷
中国民航总医院内分泌科主任 主任医师
 
北京医学会糖尿病分会 委员
 
中国老年保健医学研究会糖尿病专业委员会 委员
 
中国研究型医院学会糖尿病专业委员会 委员
 
中国老年保健医学研究会老年骨质疏松专业委员会 委员
 
北京中西医结合学会内分泌专业委员会 委员
 
北京市朝阳区朝阳代谢病协会 副会长
 
参加编写专著三部, 获国家专利一项,擅长糖尿病及其并发症,尤其是糖尿病足的诊治
 
曾获市级科技进步一等奖, 对于甲状腺疾病、肾上腺疾病及肥胖、骨质疏松等其它内分泌代谢性疾病有较深造诣 

小编导读  

 

2 型糖尿病 (T2DM) 是一种慢性进展性的疾病,长期血糖控制不佳可导致大血管及微血管并发症的发生。严格血糖控制的强化降糖治疗,理论上应该使上述并发症得到明显控制。

 

然而现实却不尽如人意,多项大型临床研究试图回答强化降糖对糖尿病微血管及大血管并发症的影响,结论并不一致。另一方面,降糖药物本身也可能对心血管结局产生一定影响。强化降糖治疗,路在何方?

 

 

强化降糖防控并发症:失望,或许并不意外

 

强化降糖带来的严格血糖控制,曾让人对微血管和大血管并发症的防控充满期待。

 

UKPDS 研究显示,强化治疗组微血管并发症下降 25%(P = 0.0099),而强化组和常规组大血管病变的风险差异无统计学意义,仅强化组心肌梗死发生的风险有轻微的下降 (16%),但未达到统计学差异 (P = 0.052)1

 

ADVANCE 研究表明,强化降糖组微血管事件显著下降 14%(P = 0.015),大血管事件差异虽未出现显著性,但强化降糖组已呈现下降趋势 2。ACCORD 研究则为强化降糖敲响警钟——随访 3.5 年,强化治疗组总病死率和心血管病死率显著高于常规治疗组,从而提前终止了强化治疗 3

 

VADT 研究中强化组与常规组间心血管事件复合终点差异无统计学意义,两组间除强化组蛋白尿的进展减轻外 (P = 0.01),其他微血管并发症差异无统计学意义 4

 

由此可见,强化降糖治疗可以使 T2DM 患者微血管获益,但多数研究并未提示使大血管获益,的确令人失望。但这也并不意外,因为上述结论可能与基线特征 (如高龄、长病程)、降糖幅度较大、低血糖发生率高、CV 背景治疗 (调脂、降压等)、观察时间短等有关。值得注意的是,通过早期强化降糖 (如 UKPDS 研究)、对 CV 高危因素综合管理 (如 Steo-2 研究 5,6),均能看到微血管及大血管的同时获益。

 

 

OADs 的「安心」选择

 

强化降糖治疗容易让人想到胰岛素,其实 OADs 也可进行强化治疗。早在 UKPDS 研究中,强化治疗组中分别采用了二甲双胍、磺脲类和胰岛素三个治疗方案 1,7

 

2007 年,荟萃分析发现罗格列酮组较安慰剂组心肌梗死风险显著增加 8,这一发现引发对降糖药物的 CV 安全性的关注。而在具有心血管高危风险的 T2DM 患者中应用钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂(SGLT-2i)恩格列净或卡格列净的临床研究结果显示,两者可使主要心血管不良事件发生风险和心衰住院率显著下降 9。相关的心血管结局研究 (CVOT) 研究表明,罗格列酮使心力衰竭住院或死亡的相对风险显著增加 10,但吡格列酮对冠状动脉粥样硬化心血管病 (ASCVD) 具有潜在获益 11,12。西格列汀、沙格列汀、阿格列汀降糖药物的 CV 效应为中性,既不增加也不降低 CV 事件发生 13,14,15,16。磺脲类(SU)、格列奈类、维格列汀目前缺少相应的 CVOT 证据,但相关的 RCT  研究或荟萃分析显示,上述药物 CV 效应为中性 17,18,19

 

总的来说,包括 SU 在内的大部分 OADs 可以作为降糖治疗的「安心」选择。

 

 

格列美脲的 CV 安全性探讨

 

SU 主要作用于胰岛β细胞膜上的 ATP 敏感性钾通道(KATP),关闭该通道促进胰岛素释放是 SU 的主要作用机制 20

 

胰岛β细胞、心肌细胞和血管平滑肌细胞膜都分布有 KATP20。正常情况下,心肌细胞和血管平滑肌细胞 KATP 通道关闭。在缺血缺氧时,细胞内的 ATP 水平下降,引起心肌细胞 KATP 通道的开放,缩短动作电位的时间、减少 Ca2+内流,并减轻心脏负荷,属于心肌缺血的预适应机制 21

 

心肌细胞 KATP 由细胞膜 KATP 和线粒体 KATP 组成,格列美脲选择性地作用于心肌细胞 KATP 通道,不阻断线粒体 KATP 通道的开放,不影响心肌缺血的预适应机制 22。在离体动物实验中,格列美脲不阻断二氮嗪对心肌缺血的保护作用,说明格列美脲不影响心肌缺血的预适应机制 23

 

研究表明,格列美脲起始治疗全面降低 T2DM 患者血糖,对体重影响小,还能改善血脂谱 24,25,CV 危险因素因此得到改善。而且,格列美脲与分子量更小的 SUR 65kDa 亚单位结合,结合速度、解离速度比传统磺脲类更快,所以起效更快,低血糖风险更小(图 1)26,也使低血糖引发的 CV 风险下降。

 

 

 

图 1   格列美脲选择与分子量更小的 65kDa 亚单位结合

 

 

一项纳入 18 项 RCT 研究的荟萃分析显示,与格列本脲、格列吡嗪等老药相比,新一代 SU 格列美脲、格列齐特治疗的 T2DM 患者全因死亡及心血管死亡风险较低(图 2)27

 

 

 

图 2   格列美脲、格列齐特治疗的 T2DM 患者全因死亡及心血管死亡风险较低

 

 

综上所述,格列美脲用于合并 CVD 或具有 CV 危险因素的 T2DM 患者具有一定的安全性。

 

 

 

总结  

 

强化降糖治疗可以显著降低微血管并发症的发生风险,能否使大血管获益尚有争议。强化降糖需避害就利,结合多因素干预,且宜早不宜迟。对于合并 CVD 或 CV 危险因素的 T2DM 患者,可选用具有 CV 保护效应或对 CV 呈中性作用的药物,以进一步改善 CV 和死亡结局。

 

 

 

 

参考文献

 

1.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment andrisk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS33). UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group. Lancet, 1998, 352: 837-853.

 

2.Patel A,  MaeMbaon S, Chalmers J, et al. The ADVANCE collaboartive gorup. Intensive blood glucose control nd vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 358: 2560-72.

 

3.Gerstein HC, Miller ME, ByingtonRP, et al. The actionto control cardiovascular risk in diabetes study group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 358: 2524-2529.

 

4.Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complicationsin veterans with type 2 diabe-es. N Engl J Med, 2009, 360: 129-39.

 

5.Gaewde P, Vedel P, LarsrsN, et al. Multifatorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2003, 348: 383-393.

 

6.Gaede P, LundAndersen H, Parving HH, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 358: 580-591.

 

7.UKPDS Group. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes (UKPDS 80). N Engl J Med, 2008, 359: 1577-89.

 

8.NissenSE,WolsKiK,Effect of rosiglita on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.N Engl J Med,2007,365(24):2457-71.

 

9.贾伟平,陆菊明,纪立农,等. 中国2型糖尿病防治指南(2017版). 中华糖尿病杂志, 2018, 10(1): 4-67.

 

10.Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet. 2009, 373(9681): 2125-35.

 

11.Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial.  Lancet, 2005, 366(9493): 1279-89.

 

12.American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2018. Diabetes Care, 2018, 41(suppl 1): S1-S159.

 

13.Scirica B M, Bhatt D L, Braunwald E, et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, 2013, 369(14): 1317-1326. 

 

14.White WB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2013, 369: 1327-1335.

 

15.Zannad F, Cannon CP, Cushman WC, et al. Heart failure and mortality outcomes in patients with type 2 diabetes taking alogliptin verSU placebo in EXAMINE: a multicentre, randomised, double-blind trial.  Lancet, 2015, 385: 2067-2076.

 

16.Green JB, Bethel MA, Armstrong PW, et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med, 2015, 373: 232-242. 

 

17.Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, et al. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med, 2016, 13(4): e1001992.

 

18.NAVIGATOR Study Group, Holman RR, Haffner SM, et al. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med, 2010, 362(16): 1463-76.

 

19.Schweizer A, Dejager S, Foley JE, et al. Assessing the cardio-cerebrovascular safety of vildagliptin: meta-analysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes population. Diabetes Obes Metab, 2010, 12(6): 485-94.

 

20.邓尚平. 磺脲类药物治疗2型糖尿病的几个问题. 中国糖尿病杂志, 2005, 13(3): 236-238.

 

21.杨文英. 磺脲类药物受体及其临床意义. 国外医学内分泌学分册,2003, 23(4): 230-232.

 

22.Briscoe VJ, Griffith ML, Davis SN.The role of glimepiride in the treatment of type 2 diabetes mellitus.Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2010,6(2):225-35. 

 

23.Horimoto H,Nakai Y,Mieno S,Nomura Y,et al.Oral Hypoglycemic Sulfonylurea Glimepiride Preserves the Myoprotective Effects of ischemic preconditioning.Journal of Surgical Research, 2002,105: 181-188.

 

24.X Guo, X Lv, P Han, et al. Efficacy and safety of glimepiride as initial treatment in Chinese patients with Type 2 diabetes mellitus. Current Medical Research and Opinion, 2013, 29 (3) : 169-74.

 

25.XU DY,Zhao SP,Huang QX,et al.Effects of Glimepiride on Metabolic parameters and cardiovascular risk factors in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus.Diabetes Res Clin Pract, 2010, 88:  71-75.

 

26.Kramer W, Müller G, Girbig F, et al. The molecular interaction of sulfonylureas with beta-cell ATP-sensitive K(+)-channels. Diabetes Res Clin Pract, 1995, 28 Suppl: S67-80.

 

27.Simpson SH, Lee J, Choi S, et al. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 ,3(1):43-51.

 

 

 

2,978
您可以对本篇文章进行评级
专业性
实用性

评论区

已学习
发表于 2018-05-31
(0) 回复 取消
学习了!
发表于 2018-05-25
(0) 回复 取消
非常好
发表于 2018-05-25
(0) 回复 取消
已阅读
发表于 2018-05-24
(0) 回复 取消