SU前沿速递

物有本末:改善胰岛素抵抗,可利控糖

本文作者
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王海宁 副主任医师

北京大学第三医院内分泌科副主任医师,从事内分泌专业 20 余年。主持国家自然科学基金两项,主持并参与国家及医学会多项基金。在 JAMA 等国内外期刊发表论文 30 余篇。北京糖尿病学会 前任青年委员会副主任委员;北京糖尿病学会 常委兼秘书;中国医师学会 内分泌学分会 青年委员;中华医学会内分泌学分会 垂体学组委员;中华医学会内分泌学分会 甲状腺学组委员;北京康复医学会心肺康复分会 委员;女医师学会糖尿病分会委员;中华糖尿病杂志 通讯编委;中华内分泌代谢杂志 通讯编委

胰岛素抵抗(IR)和胰岛功能损伤是 2 型糖尿病(T2DM)的核心发病机制,贯穿于 T2DM 发生、发展的全过程。胰岛素抵抗在 T2DM 和糖尿病前期出现之前就存在,随病程不断进展,血糖水平升高,最终发生 T2DM 1,因而改善胰岛素抵抗是预防和治疗糖尿病的重要措施。

 

IR 的形成是一个多因素相关联系的过程,诸多学者围绕 IR 的发生机制、诊疗策略等开展了多方位研究,除经典的二甲双胍和噻唑烷二酮类药物外,还发现了许多新的治疗靶点。其中磺脲类(SU)降糖药除促进胰岛素分泌作用之外,其胰外效应受到重视。让我们以三代 SU——格列美脲为例,深入探讨 IR 发生机制以及改善 IR 对 T2DM 患者的影响!

 

 

胰岛素抵抗:糖尿病防治的关键环节

 

2017 年国际糖尿病联盟(IDF)发布的第 8 版糖尿病地图(IDF Diabetes Atlas)显示,2017 年全球约 4.25 亿人患有糖尿病,其中我国成年糖尿病(20-79 岁)患病人数达到 1.14 亿,是全球糖尿病患病人数最多的国家 2。2017 年发表于 JAMA 的我国糖尿病及糖尿病前期最新流行病学数据显示, 2013 年我国成人糖尿病患病率为 10.9%,糖尿病前期流行率为 35.7%,据此估算,我国有 3.881 亿成人为糖尿病前期 3。综上,我国糖尿病防控形势不容乐观。

 

物有本末,事有终始。T2DM 的病因复杂,其中 IR 增加和胰岛素分泌不足是 T2DM 的核心病理生理异常 4,其中胰岛素抵抗是 T2DM 和糖尿病前期发生的独立危险因素 4。胰岛素抵抗在糖尿病前期发生前就已经存在,胰岛β细胞代偿性增生,分泌更多胰岛素来稳定机体血糖。胰岛素抵抗患者的胰岛β细胞长期超负荷状态,一旦β细胞功能受损,代偿性分泌胰岛素的能力下降,机体的血糖水平不断升高,最终可能导致 T2DM 的发生。

 

一项来自美国疾病控制和预防中心(CDC)的数据表明,约 15%~30% 的糖尿病前期患者 5 年内会发展为 T2DM 5。2017 年版《中国 2 型糖尿病防治指南》指出,糖尿病前期人群是 T2DM 最重要的高危人群之一,其中糖耐量异常(IGT)人群每年约有 6%~10% 的个体进展为 T2DM 4。针对胰岛素抵抗进行的干预研究表明,生活方式干预、针对胰岛素抵抗的药物干预都能够有效的降低糖耐量异常患者进展为糖尿病的风险 6,7,对于糖尿病前期患者而言,纠正胰岛素抵抗非常重要。

 

综上可见,改善胰岛素抵抗是糖尿病防治的重要策略。

 

 

胰岛素抵抗重要的发生机制:胰岛素受体及受体后缺陷

 

了解胰岛素抵抗的发生机制,是进行 T2DM 预防及治疗的前提。

 

IR 是指机体对胰岛素的敏感性和反应性降低,导致生理剂量的胰岛素产生低于正常的生理效应,其发生的主要部位是外周组织(肌肉和脂肪)和肝脏,在前者可表现为胰岛素促进骨骼肌和脂肪组织摄取葡萄糖,并加以利用或储存的能力减弱;在后者则表现为胰岛素抑制肝葡萄糖输出作用减弱。

 

据报道,大多数 T2DM 患者发生 IR 与靶细胞胰岛素受体后信号转导通路的缺陷有关,即胰岛素受体下调或其与受体结合后信号向细胞内传递所引起的一系列代谢过程发生异常引起 IR 8。主要异常包括胰岛素受体底物 1(IRS-1)磷酸化障碍、磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)活化障碍、葡萄糖转运子 4(GLUT4)合成与转位异常等。

 

在正常生理情况下,肌肉或脂肪细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活,使 IRS 磷酸化,磷酸化的 IRS 激活 PI3K/PKB 信号通路激活 GSK-3β,在促进脂肪与糖原合成的同时,使 GLUT4 转位至细胞膜上,增加细胞对葡萄糖的摄取 9(图 1)。

 

 

图 1   生理情况下胰岛素受体后信号传导通路图

 

 

然而在 T2DM 患者中,胰岛素不能完全地使 IRS 磷酸化,使得 PI3K/PKB 通路以及其后的 GSK-3β不能完全激活,导致 GLUT4 转位能力下降,脂肪与糖原合成、葡萄糖进入细胞内的能力下降,进而产生「胰岛素抵抗」9, 10

 

 

格列美脲具备独特增敏机制,可改善胰岛素抵抗  

 

不同人种在胰岛素敏感性和胰岛β细胞功能方面存在差异。与白种人相比,中国人群同时存在胰岛素敏感性降低和胰岛β细胞功能减退。不同人群应有相应的 T2DM 防治策略 11。若一种口服降糖药(OADs)能兼备促泌、增敏两种作用机制,且治疗成本低,那么必然值得在临床实践中推广应用。临床中是否存在这样的 OADs? 结果无疑是肯定的。三代 SU 格列美脲主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,增加体内的胰岛素水平而降低血糖 2,还能改善 T2DM 患者的 IR。

 

一项多中心、随机对照临床研究纳入 172 例原先服用第二代磺脲类药物(格列齐特或格列本脲),但血糖控制不佳的 T2DM 患者,随机分为 2 组,分别给予格列美脲(平均 3.21 mg/天),或维持原药物不变。治疗 6 个月后,稳态模型的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)显著性下降 10%,对照组却上升(图 2)12。而且,亚组分析显示,对于肥胖患者(BMI ≥ 25)、胰岛素抵抗(HOMA-IR ≥ 3.0)患者,格列美脲改善 IR 的效果更显著(图 3)。

 

 

图 2   与格列齐特和格列苯脲相比,格列美脲能显著降低患者的 HOMA-IR

 

 

图 3   肥胖及胰岛素抵抗患者,格列美脲改善胰岛素敏感性更显著

 

 

此外,格列美脲能通过改善胰岛素抵抗、节省内源性胰岛素,从而有助于降低低血糖风险和体重影响。一项新型 SU 与传统 SU 降糖作用的比较研究显示,在相同的降糖强度下,格列美脲可节约 76% 的胰岛素分泌,显著优于格列齐特,有助于减少低血糖风险和对体重的影响 13

 

综上,格列美脲能发挥改善患者 IR 的效应,该效应是基于其独特的增加胰岛素敏感性作用机制,其途径包括:增加 GPI-PLC 活性 14,引发 non-RTK 重新分布 15,增加糖原合成 16;增加 GLUT4 数量 13,17;增加甘油三酯含量等 18

 

 

总结  

 

IR 是贯穿于 T2DM 在发生、发展过程中的关键因素,因而减轻 IR 是 T2DM 防治的重要策略。胰岛素受体及受体后信号通路缺陷是 IR 的主要病理机制,而三代 SU 格列美脲能通过多种途径直击 IR 发病的重要环节,从而增加胰岛素敏感性,改善患者 IR。格列美脲凭借独特的促泌、增敏双重作用机制,能带来全面控糖、低血糖风险较低、对体重影响小等多方面优势,是理想的 T2DM 降糖策略之一。

 

 

 

 

参考文献

 

 

1.https://www.niddk.nih.gov/health-information/diabetes/overview/what-is-diabetes/prediabetes-insulin-resistan-ce.

 

2. http://diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html.

 

3. Wang L, Gao P, Zhang M, et al. Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013. JAMA. 2017 Jun 27;317(24):2515-2523.

 

4. 中华医学会糖尿病学分会。中国 2 型糖尿病防治指南(2017 年版)。中华糖尿病杂志,2018,10(1): 4-67.

 

5. McCarthy M. Nearly one in 10 US residents has diabetes, CDC reports. BMJ. 2014 Jun 12;348:g3962.

 

6. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002,Feb 7;346(6):393-403.

 

7. Chiasson J L, Josse R G, Gomis R, et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. Lancet, 2002, 359(9323):2072-7.

 

8. Saini V. Molecular mechanisms of insulin resistance in type 2 diabetes mellitus. World J Diabetes. 2010 Jul 15;1(3):68-75.

 

9. Cusi K, Maezono K, Osman A, et al. Insulin resistance differentially affects the PI 3-kinase- and MAP kinase-mediated signaling in human muscle. J Clin Invest,2000,105(3):311-20.

 

10. Garvey WT, Maianu L, Zhu JH, et al. Evidence for defects in the trafficking and translocation of GLUT4 glucose transporters in skeletal muscle as a cause of human insulin resistance. J Clin Invest,1998,101(11):2377-86.

 

11.  贾伟平, 项坤三, 陆俊茜, 等. 中国人糖耐量异常与胰岛素抵抗和胰岛素分泌 [J]. 中国糖尿病杂志, 2000, 8(2):67-71.

 

12. Inukai K, Watanabe M, Nakashima Y, et al. Efficacy of glimepiride in Japanese type 2 diabetic subjects. Diabetes Res Clin Pract,2005,68(3):250-7.

 

13. Müller G, Satoh Y, Geisen K. Extrapancreatic effects of sulfonylureas—a comparison between glimepiride and conventional sulfonylureas. Diabetes Res Clin Pract,1995,28 Suppl:S115-37.

 

14. Müller G, Geisen K. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimepiride, at adipocytes. Horm Metab Res,1996,28(9):469-87.

 

15. Müller G. The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug Amaryl. Mol Med,2000,6(11):907-33.

 

16. Haupt A, Kausch C, Dahl D, et al. Effect of glimepiride on insulin-stimulated glycogen synthesis in cultured human skeletal muscle cells: a comparison to glibenclamide. Diabetes Care. 2002 Dec;25(12):2129-32.

 

17. Müller G1, Wied S. The sulfonylurea drug, glimepiride, stimulates glucose transport, glucose transporter translocation, and dephosphorylation in insulin-resistant rat adipocytes in vitro. Diabetes,1993,42(12):1852-67.

 

18. Mayer P, Haas B, Celner J, et al. Glitazone-like action of glimepiride and glibenclamide in primary human adipocytes. Diabetes Obes Metab,2011,13(9):791-9.

 

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