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溯本求源,聚焦经典——探讨β细胞在 2 型糖尿病防治中的角色

本文作者
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江霞 教授
天津市第一中心医院  内分泌科主任、主任医师、教授
 
中华医学会内分泌学分会 委员  中西医结合学组副组长,肾上腺学组委员,中国老年医学会内分泌代谢分会委员,中国医师协会中西医结合内分泌与代谢病专家委员会委员,中国女医师协会糖尿病专业委员会委员,中国糖尿病防治康复学会常委,天津市医师协会内分泌代谢科医师分会会长,天津市糖尿病防治协会理事长,天津市心脏学会内分泌与心血管专业委员会 副主任委员

小编导读  

随着研究的深入,2 型糖尿病(T2DM)的发病机制从「三英会」到「八重奏」再上升到现在的「十一重奏」,根据不同作用靶点研发的不同作用机制的药物层出不穷,但血糖控制达标率依然无法令人满意。有研究表明,中国糖尿病患者 HbA1c 达标率(<7.0%)仅为 30.15%1。究其原因,除了客观因素,我们的治疗理念是否有待提高?

糖尿病是一种胰岛素作用受损或胰岛素分泌下降引起的以高血糖为特征的代谢障碍疾病。胰岛β细胞功能受损是 2 型糖尿病发病的经典本质因素之一 2,溯本求源,聚焦β细胞的糖尿病诊疗是否能够实现更好的血糖控制,带给我们惊喜吗?

β细胞功能紊乱:多重发病机制的核心

胰岛素抵抗存在于 T2DM,但同时也存在于许多非糖尿病的人群中,因而单独胰岛素抵抗不可能是 T2DM 的决定性致病因素 3。胰岛β细胞功能受损先于 T2DM 发生,且随糖尿病病程进展,β细胞功能呈渐进性衰竭 4。T2DM 诊断时,β细胞分泌功能已损伤近 50%5

有学者根据β细胞的数量、表型和功能状态,将糖尿病进展过程分为 5 期:①胰岛素分泌代偿阶段,空腹血糖(FPG)4.5-5 mmol/L,β细胞量正常或略有增加;②β细胞功能稳定适应阶段,FPG 5.0-7.3 mmol/L,β细胞数目减少,β细胞肥大;③β细胞功能早期失代偿阶段,FPG 7.3-16 mmol/L,β细胞数量突然减少;④β细胞功能持续失代偿阶段,FPG 16-20 mmol/L,β细胞数量下降至 50% 以下;⑤β细胞功能严重失代偿阶段,FPG>22 mmol/L,β细胞数量严重降低 6

2016 年,Stanley S. Schwartz 等人在《Diabetes Care》杂志发表文章,提出引起高血糖的 11 条通路,其中胰岛素抵抗、大脑、结肠/生物群落、免疫失调/炎症等可造成β细胞功能紊乱,而β细胞功能紊乱又可引发下游效应 (如肠促胰素作用减弱、α细胞缺陷等)。因此,β细胞的数量和功能下降致胰岛素分泌减少,是最终普遍的共同特征,是多重发病机制的核心 7(图 1)。

图 1 以β细胞为核心的高血糖途径

两类因素,引发β细胞功能紊乱

是什么使得β细胞功能发生紊乱? 总的来说,包括两类因素,即外部因素和人体内部因素。

高糖、高热量饮食摄入过多,游离脂肪酸及甘油三酯堆积在脂肪细胞,造成β细胞氧化应激压力、线粒体功能障碍等,引发其功能紊乱 8,9。当胰岛β细胞受到持续高糖刺激时,胞内 ATP、ATP/ADP 升高受损,从而使得 Ca2+内流升高受损,胰岛素分泌功能出现障碍 10。运动能显著改善基础胰岛素分泌,促进β细胞增生,增加β细胞体积,减少胰岛细胞的促炎症性细胞因子 11。所以缺乏运动也不利维持β细胞功能。另外,烟草暴露、饮酒和空气污染都是β细胞功能紊乱的外部危险因素 12,13,14

在体内,其他器官与β细胞功能也有千丝万缕的联系。研究表明,随着肝脏脂肪含量逐渐增加,胰岛β细胞早相及整体分泌功能下降 15。甲状腺功能异常可引起胰岛素抵抗,使β细胞数量减少,胰岛素分泌通路的异常,促炎症因子细胞以及胰岛的免疫反应性增加 16,17,18

另外,神经系统感知葡萄糖水平对于β细胞的发育、正常数量的维持非常重要 19,  肠道细菌对于胰岛素的信号通路也意义重大 20;β细胞存在性激素受体,使用雌激素及其受体激动剂,都可影响β细胞功能 21

β细胞上的叉头转录因子 1(FoxO1)作为调控多种细胞分化、增殖的重要转录因子,调控着β细胞数量和功能。轻微高血糖时,FoxO1 进入细胞核,表达增加并促进β细胞分泌胰岛素;严重高血糖时, FoxO1 表达下降,胰岛素标记消失,前体细胞和其他内分泌细胞增多,β细胞已发生去分化 22。该过程是β细胞功能下降的主要原因之一,β细胞失去产生胰岛素的能力,恢复到祖细胞阶段 23

控糖策略:选择改善β细胞功能的药物

溯本求源,糖尿病诊疗应以β细胞为核心,选择具有改善β细胞功能的降糖药物。

UKPDS 研究表明,磺脲类(SU)不会加速β细胞功能衰减 24, 而且 SU 能独立刺激胰岛素分泌,对胰岛素生物合成没有影响 25

格列美脲促胰岛素分泌与生理性胰岛素分泌途径完全一致 26,同时促进储备池中的胰岛素颗粒释放,增强β细胞分泌能力 27,对第一时相和第二时相胰岛素分泌具有改善作用 28。前瞻性研究表明,格列美脲联合二甲双胍,较二甲双胍单药或单纯生活方式干预更有效改善β细胞功能 29

及早逆转β细胞去分化有可能恢复β细胞功能。以格列美脲为代表的 SU 能使转分化的β细胞再分化,可作为糖尿病潜在治疗策略之一 30

总结  

β细胞功能紊乱在糖尿病的发生发展中扮演了重要角色 , 多重因素和机制均可造成β细胞功能紊乱。在制定降糖方案时,需以β细胞为核心,选用改善或保留β细胞功能的药物,以有利于血糖的长期控制和并发症的防治。

 

参考文献

1.  中华医学会糖尿病学分会.  中国 2 型糖尿病防治指南(2013 年版). 中华糖尿病杂志, 2014, 6(7): 447-498.

2.  胡仁明, 杨震. 胰岛β细胞功能受损是 2 型糖尿病致病的关键因素:遗传学研究进展的启示.  中华糖尿病杂志, 2009, 1(2): 86-88.

3. Gerasi E. 胰岛素生成,胰岛素分泌及 2 型糖尿病:问题的核心在于β细胞. 中华内分泌代谢杂志, 2005, 21(3): 194-198.

4. Melvin R Hayden. Islet Amyloid, Metabolic Syndrome, and the Natural Progressive History of Type 2 Diabetes Mellitus. J Pancreas (Online) 2002, 3(5): 126-138.

5. Grant RW, Moore AF, Florez JC. Genetic architecture of type 2 diabetes: recent progress and clinical implications. Diabetes Care, 2009, 32(6): 1107-1114.

6. Gordon C. Weir, SUan Bonner-Weir. Five Stages of Evolving -Cell Dysfunction During Progression to Diabetes. Diabetes,2004, 53 (Suppl. 3): S16–S210.  

7. Stanley S. Schwartz, Solomon Epstein, Barbara E. Corkey, et al. The Time Is Right for a New Classifcation System for Diabetes: Rationale and Implications of the β-Cell–Centric Classifcation Schema. Diabetes Care, 2016, 39: 179–186.

8. Imai Y, Dobrian A D, Morris M A, et al. Islet inflammation: a unifying target for diabetes treatment? Trends in Endocrinology and Metabolism, 2013, 24(7): 351-360.

9. Stumvoll M, Goldstein B J, Van Haeften T W, et al. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy. The Lancet, 2005, 365(9467): 1333-1346.

10. Fujimoto S, Nabe K, Takehiro M, et al. Impaired metabolism-secretion coupling in pancreatic beta-cells: role of determinants of mitochondrial ATP production. Diabetes Res Clin Pract, 2007 ,77(Suppl 1):S2-10.

11. Han-Hung Huang  Kevin Farmer, Jill Windscheffel, et al. Exercise Increases Insulin Content and Basal Secretion in Pancreatic Islets in Type 1 Diabetic Mice. Experimental Diabetes Research, 2011: 481427.

12. Dembele K, Nguyen K H, Hernandez T A, et al. Effects of ethanol on pancreatic beta-cell death: interaction with glucose and fatty acids[J]. Cell Biology and Toxicology, 2008, 25(2): 141-152. 

13. Chen Zh, T.salam M, Toledo-corral C, et al. Ambient air pollutants have adverse effects on insulin and glucose homeostasis in Mexican Americans. Diabetes Care, 2016, 39 (4) : 547-554.

14. Oba S, Suzuki E, Yamamoto M, et al. Active and passive exposure to tobacco smoke in relation to insulin sensitivity and pancreatic β-cell function in Japanese subjects. Diabetes Metabolism, 2015, 41(2): 160-167.

15.  文祯, 姜涛, 宋秀霞, 等. 不同糖调节水平非酒精性脂肪性肝病患者肝脏脂肪含量与胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗的关系 [J]. 中国糖尿病杂志, 2014, 22(2):100-103.

16. Narges Karbalaei, Ali Noorafshan, Ebrahim Hoshmandi, et al. Impaired glucose-stimulated insulin secretion and reduced β-cell mass in pancreatic islets of hyperthyroid rats. Experimental Physiology , 2016 , 101 (8) : 1114-1127.

17. Teresa L Mastracci, Carmella Evans-Molina. Pancreatic and Islet Development and Function: The Role of Thyroid Hormone. J Endocrinol Diabetes Obes, 2014, 2(3):1044. 

18. Eirini Maratou, Dimitrios  J. Hadjidakis, Melpomeni  Peppa, et al. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism. European Journal of Endocrinology, 2009, 160(5): 785–790.

19. Thorens B. Neural regulation of pancreatic islet cell mass and function. Diabetes Obes Meta, 2014: 87-95. 

20. Smith E P, An Z, Wagner C Z, et al. The Role of β Cell Glucagon-like Peptide-1 Signaling in Glucose Regulation and Response to Diabetes Drugs. Cell Metabolism, 2014, 19(6): 1050-1057. 

21. Mauvaisjarvis F. Role of Sex Steroids in β Cell Function, Growth, and Survival. Trends in Endocrinology and Metabolism, 2016, 27(12): 844-855.

22. Talchai C, Xuan S, Lin HV,et al. Pancreatic β cell dedifferentiation as a mechanism of diabetic β cell failure. Cell, 2012, 150(6):1223-34.

23. Michael S. German. Balancing beta cell mass: generation, degeneration and regeneration. https://www.easd.org/virtualmeeting/home.html#!resources/balancing-beta-cell-mass-generation-degeneration-and-regeneration.

24. U.K. Prospective Diabetes Study Group.Perspectives in Diabetes U.K. Prospective Diabetes Study 16 overview of 6 Years』 Therapy of Type 2 Diabetes: A Progressive Disease. Diabetes, 1995, 44: 1249-1258.

25. Uchizono Y, Alarcón C, Wicksteed BL, et al. The balance between proinsulin biosynthesis and insulin secretion: where can imbalance lead? Diabetes Obes Metab, 2007, 9(Suppl 2):56-66.

26. Kramer W, Müller G, Girbig F, et al. The molecular interaction of sulfonylureas with beta-cell ATP-sensitive K(+)-channels. Diabetes Res Clin Pract, 1995, 28 Suppl:S67-80.

27. Gudipaty L, Rosenfeld NK, Fuller CS, et al. Effect of exenatide, sitagliptin, or glimepiride on β-cell secretory capacity in early type 2 diabetes. Diabetes Care, 2014, 37(9): 2451-8.

28. Korytkowski M, Thomas A, Reid L, Tedesco MB, et al. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002, 25(9): 1607-11.

29. Bermúdez-Pirela VJ, Cano C, Medina MT, et al. Metformin plus low-dose glimeperide significantly improves Homeostasis Model Assessment for insulin resistance (HOMA(IR)) and beta-cell function (HOMA(beta-cell)) without hyperinsulinemia in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Ther, 2007, 14(2): 194-202.

30. Brereton MF, Iberl M, Shimomura K, et al. Reversible changes in pancreatic islet structure and function produced by elevated blood glucose. Nat Commun, 2014, 5: 4639.

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受益匪浅
发表于 2018-08-29
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不错
发表于 2018-08-29
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很好的文章
发表于 2018-08-17
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已读
发表于 2018-08-17
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非常好
发表于 2018-08-03
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经典论述。
发表于 2018-07-25
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实用
发表于 2018-07-24
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学习了
发表于 2018-07-20
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