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【期刊瞭望】阿格列汀存在肾脏保护作用新证据

 

编者按:二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂在糖尿病人群和动物中均显示有肾脏保护作用,但DDP-4抑制剂的肾脏保护作用是否是通过其降糖作用而产生的呢?目前这方面的研究还十分稀缺。2017年1月,日本学者在Renal Failure发表了DPP-4抑制剂阿格列汀在进展性肾纤维化非糖尿病小鼠中的最新研究成果,为DPP-4抑制剂非降糖介导的肾脏保护作用带来新证据。

 

研究对6-8周龄雄性C57BL/6J小鼠进行单侧输尿管梗阻(UUO)手术,建立非糖尿病进展性肾纤维化模型。术后随机分为UUO+阿格列汀组(阿格列汀40 mg/kg口服管饲,1次/日,n=9)、UUO+安慰剂组(生理盐水口服管饲,1次/日,n=8)治疗10天,评估小鼠生理参数、肾纤维化和炎症程度,采用实时逆转录-聚合酶链反应(PC-RCT)法检测肾纤维化和炎症相关分子的水平,并与假手术组(n=10)进行对比。

 

  • 阿格列汀具有抗纤维化作用

 

免疫荧光染色结果显示,阿格列汀组α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)阳性面积显著小于安慰剂组。实时PC-RCT结果显示,阿格列汀组促肾纤维化分子—转化生长因子-β(TGF-β)mRNA表达水平显著低于安慰剂组。此外,阿格列汀组肾总胶原蛋白含量显著低于安慰剂组。这些结果提示,阿格列汀具有抗纤维化肾脏保护作用。

 

三组α-SMA阳性面积差异

三组TGF-β mRNA表达水平差异

 

不同组肾总胶原蛋白含量差异

 

  • 阿格列汀具有抗炎作用

 

免疫荧光染色结果显示,阿格列汀组肾小管间质区域单核细胞/巨噬细胞标志物F4/80阳性面积显著低于安慰剂组,即阿格列汀组间质巨噬细胞浸润程度轻于安慰剂。实时PC-RCT结果显示,阿格列汀组促炎分子CD68 mRNA表达水平显著低于安慰剂组。这些结果提示阿格列汀具有抗炎作用。

 

三组肾小管间质区域F4/80阳性面积差异

三组CD68 mRNA表达水平差异

此外, 与安慰剂组相比,阿格列汀组促炎性M1型巨噬细胞的表达水平(CD11c和iNOS)具有更低的趋势,抗炎性M2型巨噬细胞的相对表达(CD206 mRNA/CD68 mRNA)具有更高的趋势,但均未达统计学意义。

 

研究发现,DPP-4抑制剂阿格列汀可通过同时抑制肾纤维化和炎症两个方面达到肾脏保护作用。这一结果提示,DPP-4抑制剂在小鼠中存在非降糖介导的肾脏保护作用。

 

【作者见解】

 

本研究中UUO手术组与假手术组小鼠之间的GLP-1 mRNA表达水平无显著差异,并且阿格列汀组小鼠肾脏GLP-1水平高于安慰剂组小鼠。由于本研究未评估肾组织中的GLP-1 mRNA水平,因此不能排除是GLP-1在肾脏中生成的可能性。但由于GLP-1是肠促胰素,理应在胃肠道中产生,所以研究者认为不可能是肾脏GLP-1就地生成,而是来自于血液循环。合理的假设为,DPP-4抑制剂在肾组织中激活了GLP-1信号,从而可以解释为何阿格列汀组小鼠肾脏GLP-1水平较高。

 

【拓展阅读】

 

一项于2011年8月~2012年6月期间在日本开展的多中心研究,纳入61例HbA1c≥6.1%的2型糖尿病患者,接受阿格列汀(25 mg/d)治疗12周。研究显示,阿格列汀治疗12周后,患者HbA1c较基线显著降低,由7.4±0.8%下降至6.9±0.6%(P<0.001)。此外,尿白蛋白/肌酐比较基线显著下降,由31.6 mg/g·Cr下降至26.5 mg/g·Cr (P=0.04),提示阿格列汀治疗可带来白蛋白尿的改善,在2型糖尿病患者中可能存在肾脏保护作用。

 

  1. Sakata K, Hayakawa M, Yano Y, et al. Diabetes Metab Res Rev 2013,29(8):624-630.
  2. Sharkovska Y, Reichetzeder C, Alter M, et al. J Hypertens 2014,32(11):2211-2223.
  3. Uchida T, Oda T, Matsubara H, et al. Ren Fail 2017,39(1):340-349.
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