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知行合一,走进中国T2DM患者的早期联合治疗

本文作者
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李启富 教授
博士,二级教授,博士生导师。
重庆医科大学附一院内分泌科主任。
重庆市糖尿病中心主任。
中华医学会糖尿病分会常委。
中国医师协会分泌代谢科医师分会常委。
重庆医师协会分泌代谢科医师分会会长。
2013年重庆市有突出贡献中青年专家。
获国家自然科学基金等共20余项。
发表论文SCI 50余篇(如Diabetes Care, Hypertension, JCEM)。
研究方向:原醛症;糖尿病肾病。

小编导读  

 

​长期血糖控制是治疗 2 型糖尿病(T2DM)的基础。T2DM 的治疗策略之一,就是单纯生活方式不能使血糖控制达标后先起始单药治疗,若单药治疗而血糖仍未达标,则可进行联合用药。这种方案实际上不利于血糖尽快达标,由此造成患者长期暴露于高血糖状态下,是糖尿病慢性并发症的基础。

 

早期联合降糖治疗,或许能为血糖尽快达标找到出路。中国 T2DM 患者具有自身病理生理特点,在联合降糖时应该如何选择合适的降糖策略,这些都是本文将探讨的问题。

 

对于 T2DM 患者,降糖治疗通常采用「阶梯式」方案,包括贯穿治疗始终的生活方式干预,二甲双胍的单药治疗,以及单药治疗不达标后的联合治疗。这种模式在国内外权威指南均得到推荐 1,2。然而,必须注意到该模式可使一些病情较轻的 T2DM 患者血糖达标,但存在长时间高血糖的治疗失败、延缓血糖达标等问题 3

 

对于大部分 T2DM 患者,为了使得血糖更快、更安全达标,减少或延缓并发症的发生和发展,早期联合使用降糖药物是必然趋势。所以,「阶梯式」治疗并不能生搬硬套,必须掌握、抓紧早期联合治疗的时机。而且,中国 T2DM 患者在病理生理方面具有自身特点,寻找适合中国患者的联合降糖方案,也成了棘手的问题。

 

早期联合获益多,究竟要多早

 

随着对糖尿病发病机制认知的不断深入,已经发现多个组织器官参与高血糖的形成,针对不同靶点的联合治疗方案可以覆盖更多的 T2DM 的病理生理差异。早期联合使用降糖药物获益良多 3,4:①增强降糖作用,纠正糖代谢紊乱;②改善β细胞功能,减轻胰岛素抵抗。③避免阶梯治疗的临床惯性。④良好并持久地控制血糖。⑤延缓糖尿病并发症的发生和发展。

 

那么,早期联合降糖,究竟要多早? 看看最新国内外权威指南怎么说。

 

2017 年《中国 2 型糖尿病防治指南》建议,在单药治疗疗效欠佳,即糖化血红蛋白 (HbA1c)≥ 7.0% 时,可开始联合治疗(图1,来源 2017 中国 2 型糖尿病防治指南);对于 HbA1c ≥ 9.0% 或空腹血糖 (FPG)≥ 11.1 mmol/L 同时伴明显高血糖症状的新诊断 T2DM 患者,可考虑二甲双胍联合胰岛素强化治疗 1

图1 来源 2017 中国 2 型糖尿病防治指南

 

2018 年美国临床内分泌医师学会/美国内分泌学院 (AACE/ACE)2 型糖尿病治疗共识指出,对于 HbA1c>7.5% 的患者,除生活方式干预之外,推荐二甲双胍和另一种降糖药物联合治疗;二甲双胍有禁忌或不耐受者,可采用两种不同作用机制药物联用;HbA1c>9.0% 且有糖尿病症状者起始联合胰岛素治疗 5。而 2018 年美国糖尿病学会 (ADA) 指南建议初诊时 HbA1c>9.0%,需考虑早期两种药物联合治疗;如患者有明显糖尿病症状和/或血糖或 HbA1c 明显升高 (血糖 ≥ 16.7-19.4 mmol/L 和/或 HbA1c ≥ 10.0%),可联合胰岛素±口服降糖药 2

 

探讨适合中国患者的联合降糖策略

 

早期联合降糖,需要以患者为中心制定策略,考虑的因素包括降糖药物的有效性、安全性、对体重及低血糖的影响、患者伴发病和并发症等。

 

NEW2D 研究显示,中国新诊断 T2DM 患者平均 HbA1c 为 8.4±2.6%,仅 39.1% 的患者 HbA1c<7%,有 12.5% 已经合并有不同程度的慢性合并症,BMI ≥ 24 kg/m2 的患者比例为 61.2%,可见中国患者血糖水平偏高,慢性合并症比例高 6。还有研究表明,中国新诊断 T2DM 中,伴有胰岛素分泌缺陷的患者约占 2/3,且胰岛素分泌缺陷比胰岛素抵抗更严重,尤其是一相胰岛素分泌不足,随着 FPG 升高,一相分泌下降更显著 7,8,9,10。所以联合降糖治疗不仅应需要强效降糖,更应尽早关注中国患者β细胞胰岛素分泌功能的异常。

 

从作用效力看,在不同类型口服降糖药中,磺脲类 (SU) 的血糖改善效果最好,HbA1c 预期降幅 1.25%,其次是二甲双胍和噻唑烷二酮,HbA1c 预期降幅 1.0%11(图 2)。中长效 SU,以格列美脲为例,可同时降低空腹和餐后血糖,每日一次,依从性好,更适用于需要长期严格血糖控制的患者。在作用机制上,格列美脲又能同时有效针对 T2DM 的两个主要病理生理核心机制——胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗,来发挥作用。

 

图 2   不同类型口服降糖药的 HbA1c 改善效果

 

在相同剂量下,格列美脲促泌作用随着葡萄糖浓度的升高而增加,在低葡萄糖浓度下,增加格列美脲的剂量,促泌作用却没有显著增加,提示其为血糖依赖性促胰岛素分泌,低血糖风险低 12(图 2)。

 

图 3   格列美脲呈血糖依赖性促胰岛素分泌

 

此外,格列美脲能显著改善第一时相和第二时相的胰岛素分泌 13。另一方面,格列美脲在胰外作用于胰岛素受体底物(IRS),使 IRS 磷酸化,产生「拟胰岛素样作用」,增加葡萄糖转运蛋白 4(GLUT4)数量及糖原合成等,改善胰岛素抵抗,增加外周组织对葡萄糖的摄取,改善胰岛素抵抗。在节省内源性胰岛素分泌的同时,促脂肪合成作用弱,对体重影响小 14,15,16,17,18,19

 

在早期联合降糖治疗时,将格列美脲作为优选用药之一,在理论上符合中国 T2DM 患者的病理生理特点。

 

SU 联合降糖方案多:从机制到循证的证据

 

联合降糖的基本原则是不同作用机制降糖药物联用 2。从目前的证据来看,格列美脲等 SU 可以和除格列奈类、预混胰岛素和短/速效胰岛素以外的降糖药物联用 1,2,5

 

•格列美脲联合二甲双胍

 

二甲双胍抑制肝糖输出,改善胰岛素抵抗,格列美脲改善胰岛素分泌及抵抗,二者联用机制互补,协同增效。

 

START 研究是一项多中心、开放标签、随机、对照试验,纳入初治、新诊断或二甲双胍单药治疗血糖仍控制不佳的 2 型糖尿病患者 (n=305),比较格列美脲/二甲双胍 (n=202) 和西格列汀/二甲双胍 (n=103) 的有效性和安全性。结果发现,格列美脲组治疗 12 周后 HbA1c 自基线平均下降 0.42%,较西格列汀组 (0.30%) 显著下降(p = 0.001)。同时,格列美脲组 FPG 和餐后血糖 (PPG) 自基线下降更加显著,但两组在体重改变和低血糖发生率上相似 20

 

•格列美脲联合α-糖苷酶抑制剂 (AGI)

 

格列美脲促进胰岛素分泌,AGI 抑制肠道碳水化合物吸收,二者联合机制互补,可更好地控制患者的空腹血糖和餐后血糖。

 

一项交叉设计临床对照研究,磺脲类药物联合阿卡波糖可使患者 HbA1c 下降 2.2%21

 

•格列美脲联合噻唑烷二酮类 (TZDs)

 

格列美脲联合 TZDs 进一步改善血糖,减轻胰岛素抵抗,作用机制互补协同。

 

一项随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示,患者使用罗格列酮 4 mg 联合磺脲类药物和罗格列酮 8 mg 联合磺脲类药物治疗 24 周,HbA1c 分别显著下降 1.04% 和 1.44%,FPG 及血胰岛素水平均较基线显著下降。体重虽增加不伴有血压、心率或血脂改变,提示其联用的有效性和安全性 22

 

•格列美脲联合肠促胰素类药物

 

肠促胰素类药物在格列美脲基础上,进一步刺激胰岛素和抑制胰高血糖素分泌,从而达到控制血糖的目的。

 

一项为期 24 周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示,格列美脲联合维格列汀 50 mg/d 或 100 mg/d,不但有效地降低患者 HbA1c 水平,同时还改善患者β细胞功能和 PPG 水平,且对于年龄 ≥ 65 岁的老年患者同样安全有效 23

 

•格列美脲联合钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂 (SGLT-2i)

 

格列美脲联合 SGLT-2i 能进一步降低 T2DM 患者血糖,并减轻体重。

 

一项为期 48 周的随机、双盲、对照研究结果显示,格列美脲治疗血糖控制不佳的 T2DM 患者,联合使用达格列净 2.5 mg/d、5 mg/d、10 mg/d 后,HbA1c 分别进一步下降 0.41%、0.56% 和 0.73%,体重降幅分为 1.36 kg、1.54 kg、2.41 kg24

 

•格列美脲联合胰岛素

 

胰岛细胞尚有部分分泌功能的患者可考虑使用磺脲类药物联合基础胰岛素治疗 1。二者联用具有更平稳地控制血糖、促进胰岛β细胞功能的恢复、减少胰岛素用量、相对减少低血糖发生率等优势 25

 

一项纳入 443 例 T2DM 患者的多中心、随机、对照研究显示,与格列美脲联合中效胰岛素相比,格列美脲联合甘精胰岛素可进一步降低 HbA1c 幅度显著优于前者 (-0.99% vs.-0.77%),平均日间血糖降低幅度也优于前者 (-94 mg/dl vs.-80 mg/dl),任何低血糖事件均显著优于前者 26

 

总结  

 

随着糖尿病病程进展,联合降糖治疗是必然趋势,而早期联合降糖治疗获益良多。在制定具体联合方案时,必须根据患者自身特点进行个体化治疗。β细胞胰岛素分泌功能异常是中国 T2DM 患者的主要特点,同时伴有胰岛素抵抗,而格列美脲具有促泌增敏的双重作用机制,每日 1 次,能全面控糖,安全性优势明显,依从性佳,实为中国 T2DM 患者联合治疗方案的优选药物之一。

 

 

 

参考文献

 

1.贾伟平, 陆菊明, 纪立农. 等. 中国 2 型糖尿病防治指南 (2017 版). 中华糖尿病杂志, 2018, 10(1): 4-67.

 

2.American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2018. Diabetes Care, 2018, 41(suppl 1): S1-S159.

 

3.Cristina Bianchi, Giuseppe Daniele, Angela Dardano, et al. Early Combination Therapy with Oral Glucose-Lowering Agents in Type 2 Diabetes. Drugs, 2017, 77: 247–264.

 

4.Bernard Zinman.Initial Combination Therapy for Type 2 Diabetes Mellitus:Is It Ready for Prime Time? The American Journal of Medicine 2011, 124, S19 –S34.

 

5.Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2018 EXECUTIVE SUMMARY. Endocr Pract, 2018, 24(1): 91-120.

 

6.http://www.a1cedu.org/index.php/main_read_aid_1340

 

7.贾伟平,  陆俊茜,  高鑫, 等. 新诊断 2 型糖尿病患者一相胰岛素分泌和胰岛素敏感性评估. 中华内分泌代谢杂志, 2007, 23(2): 100-103.

 

8.安雅莉, 高妍, 朱倩, 等. 中国新诊断 2 型糖尿病胰岛素分泌和胰岛素抵抗特点调查. 中华内分泌代谢杂志 , 2008 , 24 (3) : 256-260.

 

9.Yang W, Weng J, et al. Early therapy for type 2 diabetes in China. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2(12): 992-1002.

 

10.Lin JD, Chen YL, Hsu CH, et al. Beta-cell function and insulin sensitivity at various degrees of glucose tolerance in Chinese subjects. Diabetes Res Clin Pract, 2013, 100(3): 391-7.

 

11.Silvio E. Inzucchi, Richard M. Bergenstal, John B. Buse, et al.Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient Centered Approach Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2015, 38(1): 140-149.

 

12.Dills DG, Schneider J.Clinical evaluation of glimepiride versus glyburide in NIDDM in a double-blind comparative study. Glimepiride/Glyburide Research Group. Horm Metab Res, 1996, 28(9): 426-9.

 

13.Korytkowski M, Thomas A, Reid L, Tedesco MB, et al. Glimepiride improves both first and second phases of insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2002, 25(9): 1607-11.

 

14.Müller G, Geisen K.Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimepiride, at adipocytes.Horm Metab Res, 1996, 28(9): 469-87.

 

15.Müller G. The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug Amaryl. Mol Med, 2000, 6(11): 907-33.

 

16.Mayer P, Haas B, Celner J, et al. Glitazone-like action of glimepiride and glibenclamide in primary human adipocytes. Diabetes Obes Metab, 2011, 13(9): 791-9.

 

17.Müller G, Wied S. The sulfonylurea drug, glimepiride, stimulates glucose transport, glucose transporter translocation, and dephosphorylation in insulin-resistant rat adipocytes in vitro. Diabetes, 1993, 42(12): 1852-67.

 

18.Müller G, Satoh Y, Geisen K. Extrapancreatic effects of sulfonylureas—a comparison between glimepiride and conventional sulfonylureas. Diabetes Res Clin Pract, 1995, 28 Suppl: S115-37.

 

19.Wu GT, Wang L, Li J, et al. Effects of glibenclamide, glimepiride, and gliclazide on ischemic preconditioning in rat heart. Chin Med Sci J, 2007, 22(3): 162-8.

 

20.Devarajan T V, Venkataraman S, Kandasamy N, et al. Comparative Evaluation of Safety and Efficacy of Glimepiride and Sitagliptin in Combination with Metformin in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: Indian Multicentric Randomized Trial – START Study. Indian J Endocrinol Metab, 2017, 21(5): 745-750.

 

21.Bayraktar M, Van Thiel DH, Adalar N. A comparison of acarbose versus Metformin as an adjuvant therapy in sulfonylurea-treated NIDDM Patients. Diabetes Care, 1996, 19(3): 252-254.

 

22.朱禧星, 潘长玉, 李光伟, 等. 磺酰脲类药物合用马来酸罗格列酮治疗 2 型糖尿病的有效性和安全性观察——随机、双盲、对照、平行、多中心临床试验. 中华内分泌代谢杂志, 2003, 19(3): 附录 1-6.

 

23.Garber AJ, Foley JE, Banerji MA, et al. Effects of vildagliptin on Glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sulphonylurea. Diabetes ObesMetab, 2008, 10(11): 1047-1056.

 

24.Strojek K, Yoon KH, Hruba V, et al. Dapagliflozin added to glimepiride In patients with type 2 diabetes mellitus sustains glycemic control and Weight loss over 48 weeks: a randomized, double-blind, parallel-group, Placebo-controlled trial. Diabetes Ther, 2014, 5(1): 267-283.

 

25.余维巍, 李彩萍. 甘精胰岛素及格列美脲对新诊断2型糖尿病患者血糖波动的影响. 中国糖尿病杂志, 2012, 20(10): 755-757.

 

26.Pan CY, Sinnassamy P, Chung KD, et al. Insulin glargine versus NPH Insulin therapy in Asian Type 2 diabetes patients[J]. Diabetes Res Clin.Pract, 2007, 76(1): 111-118.

 

 

 

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