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「三高」患者:降糖需系好「安全带」

本文作者
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叶小珍
南京总院内分泌科 医学博士,博士后,主治医师,讲师
 
南京市医学会内分泌分会全院血糖管理组委员,南京总医院垂体瘤协作组成员。
 
擅长内分泌科常见病的诊治,尤擅长糖尿病急慢性并发症、甲状腺相关性眼病、垂体瘤等的诊治。
 
主持江苏省自然科学青年基金项目1项。发表国内外医学论著20余篇。

病例特点  

 

1.  患者男性,86 岁,因「体检发现血糖升高 33 年余,低血糖昏迷 1 天」入院。

 

2.  现病史:患者于 1985 年无明显诱因出现口干多饮多尿,伴体重进行性下降,在当地医院就诊,发现血糖升高,诊断为「2 型糖尿病」,开始口服降糖药物治疗(具体不详),此后长期口服药物治疗。2010 年因血糖控制欠佳,调整降糖方案为:二甲双胍 0.5 g,口服,3 次/日,格列齐特片 80 mg,口服,3 次/日,后根据血糖控制情况逐渐增加至 160 mg,口服,3 次/日,并长期应用此方案治疗。患者平日经常监测血糖,自述血糖控制良好。饮食规律,每日固定运动。2017 年下半年开始出现血糖波动大,餐后血糖波动在 8-21 mmo/L,空腹血糖波动在 5-12 mmol/L,偶有低血糖发生,血糖最低至 3.1 mmol/L,查糖化血红蛋白 9.5%。病程中患者时感乏力,视物模糊、四肢麻木,无口干、多饮、多尿,无心悸胸闷,无恶心呕吐,无双下肢浮肿。昨夜 22:00 无明显诱因出现心慌、大汗、意识昏迷,送至我院急诊抢救室,查血糖 1.5 mmol/L,予以补充高糖后症状好转,意识转清,复查血糖 11.0 mmol/L,今为进一步诊治,来我院门诊就诊,以「2 型糖尿病、低血糖症」收住入院。

 

3.  既往史:  有高血压病史 33 年,平日血压最高达 180/100 mmHg,平素长期服用氨氯地平片,2 片/日,氯沙坦,1 片/日,自诉平时血压控制良好。有「脂肪肝」病史多年,无特殊处理。

 

4.  个人史及婚育史无特殊。

 

5.  家族史:否认家族遗传病史。

 

6.  体格检查:身高 178 cm,体重 82 g,BMI 25.9 kg/m2,血压 150/95 mmHg,神志清,精神可,发育正常,营养良好,颜面略浮肿,表情自如,自动体位,双肺呼吸音略低,未闻及干湿性啰音,心率 82 次/分,律齐,腹软,全腹无压痛,反跳痛,肝脾肋下未触及,移动性浊音阴性,双下肢无浮肿,足背动脉搏动良好。神经系统未见异常。

 

7.  辅助检查:糖化血红蛋白、血糖、肝肾功能、血脂、胰岛功能、24 h 尿蛋白、尿微量白蛋白(表 1)。眼底检查示糖尿病视网膜 3 期病变,消化系超声示轻度脂肪肝,泌尿系超声示前列腺增生。SuduScan:怀疑有中度外周自主神经病变;肌电图示双侧腓总神经、正中神经和尺神经感觉传导速度(SCV)、运动传导速度(MCV)均下降。内脏脂肪测定提示内脏脂肪 102,皮下脂肪 158。入院后动态血糖监测示停用所有降糖药物后仍有空腹低血糖发生,血糖高峰主要在餐后(图 1)

 

表 1   主要辅助检查结果

图 1  停用降糖药物后动态血糖监测

8.  主要诊断

① 2 型糖尿病

②  低血糖症

③  高血压病

④  脂肪肝

⑤  高脂血症

⑥  高尿酸血症

治疗经过  

初始治疗方案为:暂不用降糖药,少吃多餐,睡前适当加餐,同时给予氯沙坦(100 mg,1/日),氨氯地平(5 mg,2/日)及黄葵胶囊(5 片,3/日)降压保肾。其他治疗包括阿托伐他汀调脂、易善复保肝、小苏打碱化尿液等。血糖监测结果如表 2,我们可以看到,患者低血糖消失,但空腹和餐后血糖均较高。因此根据患者的血糖监测情况,结合患者自身的意愿:患者独居,年纪较大,易忘事,要求尽量简化治疗方案,最好一天一次用药。遂把方案调整为:继续在饮食运动控制基础上,给予格列美脲片(1 mg,早餐前 30 分钟口服),阿卡波糖(50 mg,三餐时嚼服)治疗,根据患者的血糖情况,第 4 天格列美脲调整为每日早餐前 2 mg,口服。调整方案后血糖监测结果见表 3,无低血糖发生。治疗 1 月后随访结果见表 4,未再发生低血糖。

表2 停用降糖药物、饮食运动控制后血糖监测表

表3 给予格列美脲治疗后血糖监测表

表4  治疗1月后随访结果

 

 

病例讨论  

病例特点分析及治疗目标设定

结合患者病史、体格检查及实验室检查等情况,其特点如下:

 

1.  患者高龄,糖尿病病程长;

 

2.  体型偏胖,BMI、血脂、尿酸均偏高,代谢综合征明显;

 

3.  胰岛素、C 肽水平高,胰岛功能尚可;

 

4.  合并糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变等糖尿病微血管并发症;

 

5.  生活规律,饮食运动控制良好,入院后停用所有降糖药,仍有空腹低血糖发生,血糖高峰主要在餐后;

 

6、停用降糖药,单用饮食运动控制后,患者空腹及餐后血糖整体较高;

 

7、患者高龄易忘事,子女在国外,长期独居,强烈要求简化降糖方案。

 

综上所述,患者属于「三高」人群:高龄、高血糖和高低血糖风险。2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》指出,相对宽松的血糖控制目标可能更适合于有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著的微血管或大血管并发症的患者 1。故该患者的血糖控制目标不应设定过为严格,需在保证降糖疗效的同时系好「安全带」,避免低血糖发生。针对患者个体化的控制目标应为:近期目标空腹血糖 8-9 mmol/L,餐后血糖 10-11 mmol/L。

 

格列美脲:促泌增敏,提高安全系数

患者停用降糖药物后,空腹、餐后血糖及 HbA1c 整体较高。2018 年美国临床内分泌医师协会 (AACE) 联合美国内分泌学会 (ACE) 发布的 2 型糖尿病管理共识指出,HbA1c>7.5% 应该考虑联合治疗 2。因此该患者至少需要两种降糖药物治疗。阿卡波糖引起低血糖风险极小,安全性高,是老年糖尿病患者的首选。但该患者餐后和空腹血糖均较高,单用阿卡波糖无法达到我们的控糖目标,尤其是对空腹血糖的作用甚微。因此,除了阿卡波糖,患者还需联用其他药物。那么,是否存在一种药物,既可以有力地降低血糖,同时避免发生低血糖呢?

 

磺脲类药物(SU)通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降糖,与其它口服降糖药物相比,SU  降糖疗效最强,可降低 HbA1c 达 1%-1.5%,在中国指南中处于一线治疗地位 1。患者曾经使用格列齐特短效制剂, 虽用量特别大,但不仅血糖未达标,而且可能因为患者高龄代谢慢,大量药物在体内容易蓄积,从而诱发了严重低血糖。所以患者宜选择降糖作用较温和、剂量较小、低血糖风险小的中、长效 SU 控制空腹及餐后高血糖。

 

新一代长效 SU  格列美脲不仅具备与磺脲受体位点结合的磺酰脲基团,还引入苯甲酰胺基团,即格列美脲存在两个结合位点,与磺脲受体有高亲和性 3。另外,与传统磺脲类的结合位点(140kDa 亚单位)不同,格列美脲与分子量更小的磺脲受体 65kDa 亚单位结合,结合速度、解离速度比传统磺脲类更快,所以起效更快,低血糖风险更小 4。体外试验提示,格列美脲呈葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌,减少了低血糖的风险 5

 

另一方面,格列美脲激活位于细胞膜上 DIG 区中的 GPI-PLC 蛋白,改变 DIG 区结构,使非受体酪氨酸激酶(non-RTK)移出 DIG 区,重新分布、激活,作用于 IRS,使 IRS 磷酸化,产生「拟胰岛素样作用」,增加葡萄糖转运子 4(GLUT4)数量、脂肪细胞甘油三酯含量及糖原合成,增加胰岛素敏感性 6,7,8,9,10,节省内源性胰岛素的同时有助减少低血糖风险和体重增加 11,适合伴有超重和胰岛素抵抗的本例患者。

 

由此可见,格列美脲促泌增敏降低血糖,安全系数高,是该患者的理想用药。还需注意,格列美脲应从最小剂量开始,严密监测血糖变化,根据血糖逐步调整至合适剂量,将低血糖的发生风险降至最小。

 

在联用药物的选择上,使用了阿卡波糖以延缓肠道碳水化合物吸收,有效降低餐后高血糖,减少血糖波动 12。与格列美脲联合,机制互补,可更好地控制患者的空腹和餐后血糖,减少低血糖的发生。

 

总结  

对于高龄、高血糖、高低血糖风险的「三高」患者,在降糖治疗时需保证疗效,又应特别注意低血糖的防范。格列美脲通过独特的作用机制促泌增敏,兼顾空腹和餐后血糖,改善胰岛素抵抗,使 HbA1c 下降更显著,同时低血糖发生率低,低剂量起用,每日一次服用,效佳便利,患者医从性高,可作为「三高」患者的降糖优选用药。

 

参考文献

1.  贾伟平,陆菊明,纪立农,等. 中国 2 型糖尿病防治指南(2017 版). 中华糖尿病杂志,2018, 10(1): 4-67.

2. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. CONSENSUS STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY ON THE COMPREHENSIVE TYPE 2 DIABETES MANAGEMENT ALGORITHM – 2018 EXECUTIVE SUMMARY. Endocr Pract, 2018, 24(1): 91-120.

3.  邓尚平. 磺脲类药物治疗 2 型糖尿病的几个问题. 中国糖尿病杂志, 2005, 13(3): 236-238.

4. Kramer W, Müller G, Girbig F, et al. The molecular interaction of sulfonylureas with beta-cell ATP-sensitive K(+)-channels. Diabetes Res Clin Pract, 1995, 28 Suppl: S67-80.

5. Del Guerra S, Parentini C, Bracci C,et al. Insulin release form isolated, human islets after acute or prolonged exposure to glimepiride. Acta Diabetol, 2000, 37(3): 139-41.

6. Müller G, Geisen K. Characterization of the molecular mode of action of the sulfonylurea, glimepiride, at adipocytes. Horm Metab Res, 1996, 28(9): 469-87.

7. Müller G. The molecular mechanism of the insulin-mimetic/sensitizing activity of the antidiabetic sulfonylurea drug Amaryl. Mol Med, 2000, 6(11): 907-33.

8. Mayer P, Haas B, Celner J, et al. Glitazone-like action of glimepiride and glibenclamide in primary human adipocytes. Diabetes Obes Metab, 2011,1 3(9) :791-9.

9. Müller G1, Wied S. The sulfonylurea drug, glimepiride, stimulates glucose transport, glucose transporter translocation, and dephosphorylation in insulin-resistant rat adipocytes in vitro.Diabetes, 1993, 42(12): 1852-67.

10. Müller G, Satoh Y, Geisen K. Extrapancreatic effects of sulfonylureas—a comparison between glimepiride and conventional sulfonylureas. Diabetes Res Clin Pract, 1995, 28 Suppl: S115-37.

11. Wu GT, Wang L, Li J, et al. Effects of glibenclamide, glimepiride, and gliclazide on ischemic preconditioning in rat heart. Chin Med Sci J, 2007, 22(3): 162-8.

12.  中华医学会内分泌学分会. 糖尿病患者血糖波动管理专家共识. 药品评价, 2017, 14(17): 5-8.

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学习了
发表于 2018-09-05
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发表于 2018-09-05
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學习了
发表于 2018-08-29
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值得一学!
发表于 2018-08-27
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