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主动出击,联合降糖须趁早

本文作者
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寿成珉

医学硕士,副主任医师
毕业于浙江大学医学院
浙江省中西医结合医院内分泌科
浙江中西医结合学会内分泌专业委员会秘书
在国家 1 级刊物中发表论文 2 篇,在国家 2 级刊物中发表论文 1 篇,作为共第一作者,发表 SCI 论文 1 篇,作为第二作者在国家 1 级刊物发表论文 1 篇。此外,还作为共同合著者,发表 SCI 论文 2 篇,国家 1 级刊物论文 8 篇 

病例特点  

 

1. 患者女性,49 岁,因「口干、多饮、多尿 5 年余,血糖控制差 1 年余」入院。

 

2. 现病史:患者 5 年前无明显诱因出现口干、多饮、多尿,查血糖升高,当时测空腹血糖 10 mmol/L,餐后血糖在 15 mmol/l 左右,在社区医院就诊,诊断为「2 型糖尿病」,予以曾住院短暂胰岛素泵强化治疗,出院后一直使用「二甲双胍 0.5 bid 联合阿卡波糖 50 mg tid,瑞格列奈 2 mg tid」联合降糖治疗,血糖控制自诉尚可。1 年前,患者因饮食控制欠佳,再次出现口干、多饮、多尿等症状,予以相关药物加量,目前使用」瑞格列奈 4 mg tid,二甲双胍 1.0 bid,阿卡波糖 100 mg tid「,血糖仍控制差,空腹血糖在 10 mmol/L 之间,餐后血糖最高可达 16 mmol/L ,遂来门诊。

 

3. 既往史:患者有「高脂血症,脂肪肝」病史。目前服用阿托伐他汀钙片,睡前 10 mg。否认有肝炎肺结核等重大传染病史,否认手术外伤史,否认食物药物过敏史,预防接种史不详。 

 

4. 个人史及婚育史无特殊。

 

5. 家族史:父亲有「糖尿病」病史,母健在,有 3 个兄弟 2 个姐姐,1 哥哥和一个姐姐有「2 型糖尿病」,余体健,否认家族重大传染病史及重大遗传疾病史。

 

6. 体格检查:体温 36.7℃,呼吸 20 次/分,身高 162 cm,体重 58 kg,BMI 22.1 Kg/m2,血压 130/80 mmHg,神志清,精神可,发育正常,营养良好,表情自如,自动体位,颈静脉无怒张,气管居中,甲状腺无肿大,双肺呼吸音正常,未闻及干湿性啰音,心率 67 次/分,律齐,腹软,全腹无压痛,反跳痛,肝脾肋下未触及,移动性浊音阴性,双下肢无浮肿。神经系统未见异常。

 

7. 辅助检查:血常规、尿常规、糖化血红蛋白、肝肾功能、血脂、馒头餐试验及 C 肽释放试验等(表 1)。颈动脉彩超示颈动脉内膜增厚。腹部超声示轻度脂肪肝。胸片、眼底及心电图检查未见异常。

图 1 主要辅助检查结果

 

    8.  主要诊断

     

    ① 2 型糖尿病

     

    ②  高脂血症

     

    ③ 脂肪肝

     

     

    治疗过程  

     

    患者入院后,在饮食、运动的基础上,降糖方案调整为格列美脲(3 mg,qd)、二甲双胍(1.0 g,bid)联合西格列汀(0.1 g,qd)。阿托伐他汀钙片加量为 20 mg,睡前口服。于 2017 年 5 月 8 日随访空腹血糖 7.5 mmo/L,餐后 2 小时血糖 12.2 mmol/L,无低血糖症状,根据血糖增加格列美脲剂量,达到 4 mg/天。于 2017 年 6 月 20 日随访空腹血糖 6.7 mmol/L,餐后 2 小时血糖 9.1 mmol/L,糖化血红蛋白 6.9%。

     

     

    病例讨论  

     

    病例特点分析及治疗目标设定

     

    结合患者病史、体格检查及实验室检查等情况,其特点如下:

     

    1. 糖尿病病程短,BMI 正常;

     

    2. C 肽检测提示胰岛素分泌高峰延迟,存在分泌缺陷;

     

    3. 无严重糖尿病并发症或合并症;

     

    4. 院外使用口服降糖药物的三联治疗,整体血糖水平仍较高。

     

    2017 版《中国 2 型糖尿病防治指南》建议对大多数非妊娠成年 2 型糖尿病(T2DM)患者而言,合理的控制目标为 HbA1c<7%(最好小于 6.5%),空腹血糖目标 4.4-7.0 mmol/L,非空腹血糖目标<10 mmol/L1,结合病例自身特点,可以参考上述目标进行降糖治疗。

     

    主动出击,尽早联合优化

     

    传统降糖治疗为被动的血糖管理,即从口服降糖药的单药治疗到增量再到联合,最后使用胰岛素的「阶梯治疗模式」。临床实践证明,这种阶梯治疗模式的降糖作用只能兼顾一时,却无法实现长期的血糖控制,血糖控制的难度随着时间的增加而增加。因此该模式无法对糖尿病慢性并发症进行有效防治。

     

    不同的是,早期联合治疗为主动的血糖管理,即糖尿病早期即进行主动的联合治疗,减少血糖波动,可针对 2 型糖尿病(T2DM)多个病理环节,充分发挥降糖药物的作用,更早且持久地使血糖达标,减少大剂量单药带来的副作用,实现血糖的理想控制 2。合理的联合降糖治疗需要贯穿的五大原则包括:尽早联合,避免不合理的药物联合,联用药物机制互补,减少不良反应,成本效益高 3,4,5,6,7

     

    在患者目前的联合治疗方案中,阿卡波糖和瑞格列奈均是以控制餐后血糖(PPG)为主的药物,对于空腹血糖(FPG)控制能力较弱 8,而该患者以 FPG 及 PPG 升高为主,且存在胰岛分泌缺陷,患者要求药物服用方便,尽量每日 1 次服用。因此治疗方案需要进一步优化。

     

    胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是 T2DM 发病的核心机制 1。二甲双胍有效改善胰岛素抵抗,降低空腹血糖能力强 8,长效磺脲类药物格列美脲改善胰岛素第一和第二时相分泌 9,解决胰岛素分泌缺陷,增加胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗 10,11,12,13,同时全面降低 FPG、PPG 及 HbA1c14。二者联用在机制上取长补短,相得益彰。同为促泌剂,格列美脲每日仅服 1 次,相对瑞格列奈依从性更好。

     

    有研究纳入 48 例新诊断 T2DM 患者,随机接受强化治疗(胰岛素持续输注、每日胰岛素多次注射、磺脲类+二甲双胍三种方式)2 周,随访 1 年。观察强化控糖治疗对新诊断 T2DM 患者胰岛素敏感性和β细胞功能的影响 15。结果显示,二甲双胍联合磺脲类药物治疗和胰岛素早期强化治疗均可全面改善新诊断 T2DM 患者的血糖水平。因此该患者可考虑使用二甲双胍联合格列美脲为基础的联合治疗 15

     

    二肽激肽酶-4(DPP-4)抑制剂通过抑制 DPP-4 活性,升高胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平来促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌来发挥降糖作用 16,轻度降低 FPG(阿卡波糖不能降低 FPG)8,与阿卡波糖相比,西格列汀治疗后胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)明显升高(P<0.01),胃肠道不良事件的发生率显著低于阿卡波糖 17。另外的研究表明,格列美脲联合二甲双胍及 DPP-4 抑制剂可显著改善 HbA1c 及 FPG18。针对患者存在胰岛功能障碍,FPG 较高,且患者自觉每日三次阿卡波糖服用不便,因此停用阿卡波糖,改用西格列汀。

     

    格列美脲从低剂量起始,每隔 2-4 周调整剂量直至血糖达标,同时配合自我监测血糖,以最大程度降低低血糖风险。事实上,格列美脲呈血糖依赖性促进胰岛素分泌 19,能改善胰岛素抵抗、节省内源性胰岛素分泌 20,再加上格列美脲与分子量更小的磺脲受体 65kDa 亚单位结合,结合速度、解离速度比传统磺脲类更快 21,因此能降低低血糖风险。

     

    在剂量优化上,格列美脲需进行剂量优化方可达到最佳效果。Great 研究是一项多中心、开放、单臂研究,纳入 391 例新诊断或既往用药不规则的 T2DM 患者,患者以 1 mg/d 起始格列美脲治疗,之后根据 FPG 调整格列美脲剂量,每日剂量可调整至 2 mg,之后调整至 4 mg,研究为期 16 周 14。格列美脲治疗经充分剂量调整后全面降低 FPG,PPG 和 HbA1c14。从 1 mg 剂量调整至 4 mg,使用 4 mg 格列美脲患者低血糖的发生率无明显升高 14

     

     

    总结  

     

    T2DM 患者应早期严格血糖管理,缓解高糖毒性、恢复胰岛β细胞分泌功能,形成良好「代谢记忆」效应,减少远期大血管及微血管并发症。胰岛素或口服药联合起始的强化治疗方案,均能通过有效的血糖控制,长期维持胰岛β细胞分泌功能。

     

    格列美脲强效全面降低 FPG、PPG 及 HbA1c, 联合二甲双胍的口服药强化治疗方案,是不接受胰岛素强化治疗的 T2DM 患者的替代选择。格列美脲的促泌作用不仅是血糖依赖性的,也是药物剂量依赖的。小剂量起始,充分调整剂量,有助于早期改善β细胞功能,更好的避免低血糖发生,有助于长期的血糖良好控制,减少患者远期的并发症。

     

     
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    学习
    发表于 2018-09-17
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    实用
    发表于 2018-09-14
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