引  言 

2018 年 9 月，世界卫生组织（WHO）发布了糖尿病强化治疗指南，新版指南指出，当患者存在二甲双胍使用禁忌或二甲双胍单药治疗血糖控制不达标时，强烈推荐将磺脲类药物（SU）作为一线备选和二线首选用药 [1]。再次稳固了 SU 在糖尿病药物治疗中的地位。在新型口服降糖药物层出不穷的今天，为什么 SU 仍然具有强大的竞争力呢？

新版 WHO 指南将血糖控制作为关键指标，重点讨论了二、三线药物的治疗策略，强调 SU 降糖疗效好且价格低廉，宜作为一线备选及二线治疗的首选药物，为我国糖尿病管理提供了重要的参考价值 [1-2]。事实上，除了新近发布的 WHO 糖尿病强化治疗指南，SU 在国内外多个权威指南推荐的药物治疗路径中都「热度依旧」。例如，2017 年《中国 2 型糖尿病防治指南》、2018 年美国临床内分泌医师协会/美国内分泌学院（AACE/ACE）《2 型糖尿病综合管理指南》、2018 年美国糖尿病学会（ADA）《糖尿病诊疗标准》均推荐 SU 作为存在二甲双胍禁忌症或不耐受时的一线备选或二线治疗选择 [3-5]。可以说，SU 之所以能赢得各大权威指南的一致认可，与其丰富而广泛的应用经验、确切疗效和良好的安全性是分不开的。

SU 有效促进血糖达标，在糖尿病治疗全程中占据重要地位 

糖尿病是一种进展性疾病，随着病程的延长，患者血糖有逐渐升高的趋势，血糖控制措施也应随之加强。SU 可与多种其他降糖药物联合应用，且可作为治疗方案的基础用药之一长期使用，在 T2DM 治疗全程中占据重要地位 [6]。

具有二甲双胍不耐受或禁忌症的患者，使用 SU 作为一线替代治疗可使 HbA1c 下降 1%～2%，且患者基线 HbA1c 越高，HbA1c 降幅越大，这一特性可有效帮助高糖患者实现血糖达标 [6]。接受二甲双胍作为一线治疗药物的 T2DM 患者中，约有 41.6% 在治疗后的 16.9 个月出现继发失效需添加两种，甚至三种不同作用机制的药物联合控制血糖 [7]。对于需要联合两种 OAD 治疗的患者来说，二甲双胍联合 SU 作用机制互补，是一种广泛认可的经典组合，该治疗方案的良好疗效和可靠的安全性已得到大量临床研究的证实。一项涵盖 15 项随机对照试验（RCT）的 Meta 分析显示，相较于二甲双胍单药治疗，二甲双胍联合 SU 治疗疗效更优，组间差异为 0.9%[8]。另一项 Meta 分析比较了在二甲双胍的基础上，加用格列美脲或 DPP-4 抑制剂的疗效和安全性。结果显示，使用格列美脲的 HbA1c 降幅较 DPP-4 抑制剂多 12%，且组间严重不良反应无明显差异 [9]。可见作为控糖界的「黄金搭档」，二甲双胍联合 SU，有助于解决 T2DM 患者由多种病因导致的高血糖。除了二甲双胍，SU 还可以与多种其它口服降糖药联合应用。例如，一项为期 28 周 RCT 显示，相比单用格列美脲或罗格列酮，格列美脲联合罗格列酮可在不增加低血糖风险的同时，使 HbA1c 水平显著降低 2.5±1.4%[10]。对于接受两种 OAD 联合治疗未能使血糖得到良好控制的 T2DM 群体而言，加用 SU 也可有效改善高糖状态。一项为期 3 个月 RCT 研究显示，T2DM 在二甲双胍联合西格列汀治疗的基础上，添加格列美脲可有效改善血糖控制（P＜0.01）[11]。

此外，起始胰岛素起始后血糖控制不佳的患者加用 SU 可有效降低 HbA1c 水平并减少胰岛素剂量。有研究揭示，胰岛素联合 SU 的 HbA1c 降幅较单用胰岛素多 1%（95%CI：-1.6 至-0.5; P <0.01）；且胰岛素联合 SU 的 HbA1c 降幅大于联合二甲双胍（-0.9%）、阿卡波糖（-0.4%）和 DPP4 抑制剂（-0.4%）等口服降糖药 [12]。与此同时，一项为期 6 个月 RCT 表明，格列美脲联合胰岛素治疗可节约胰岛素分泌达 10%[13]。

SU 临床应用经验丰富，安全性具有良好保障

2 型糖尿病临床治疗中，降糖药物的选择还需综合考虑安全性问题，而作为拥有长达 60 多年临床应用经验的降糖药物，SU 的长期安全性较为明确 [1-2]。事实上，临床上关于 SU 相关的低血糖和体重增加风险的担忧一直存在，但需要清楚的是，与 SU 相关的不良事件不应归于整个类别，随着 SU 药物的不断发展和改良，新型 SU 具有更好的安全性 [14-15]。

低血糖方面，已有真实世界研究揭示，SUs 不增加严重低血糖风险，包含 SU 的口服药治疗方案与不包含 SU 的口服药治疗方案严重低血糖发生比率均为 5%[16]。且新一代 SU 格列美脲低血糖风险明显低于传统 SU 格列本脲（P = 0.014）[17]。不同 SUs 对体重的影响也存在差异，ZODIAC-39 纳入荷兰地区 1998-2012 年间 29,195 例大于 18 周岁、接受二甲双胍单药的 T2DM 患者。这些患者在二甲双胍单药治疗至少一年后，加用 SU 进行两药联合治疗。结果显示，治疗五年后，格列本脲组体重增加 3.3 kg，格列齐特组体重增加 3.9 kg，格列美脲组体重增加仅 0.1 kg[18]。不同 SUs 对的心血管安全性差异也是业界热点话题之一。一项共纳入 47 项研究持续时间 ≥ 52 周的 RCT 的 Meta 分析，评估了第二代（格列本脲、格列齐特、格列吡嗪）或第三代 SU（格列美脲）对成人 T2DM 患者全因死亡和心血管死亡的影响。结果显示，新型 SU 与全因死亡率（OR 1.26）和心血管死亡率（OR 1.40）之间无明显相关性 [19]。由此可见，不同 SU 的安全性不尽相同，临床治疗中应结合个体化治疗策略合理选择 SU，同时密切监测患者血糖控制状况、加强患者的用药指导，以确保最大的治疗获益和最小的副作用。

总结 

综合来看，SU 是治疗 T2DM 的重要组成部分，具有良好的疗效、可靠安全性及更低的成本效益，福泽了一代代糖尿病患者，目前仍是 WHO 指南推荐的一线备选和二线首选药。结合我国糖尿病防控现状（糖尿病患者数量与死亡率高居全球首位、患者并发症风险高、经济负担重）可见，未来很长一段时间内，SU 仍会是中国内分泌医师与糖尿病心中不可取代的一抹「白月光」。临床实践中，个体化选择合适的 SU 与药物剂量，并对患者进行适当的教育和指导可以帮助我们更有效地管理 T2DM。

参考文献

1. Roglic G, Norris SL. Ann Intern Med 2018,169(6):394-397.

2. Humphrey LL, Kansagara D, Qaseem A, et al. Ann Intern Med 2018,169(6):398-400.

3. 贾伟平. 中国 2 型糖尿病防治指南 (2017 年版). 中华医学会糖尿病学分会, 2017.

4. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. Endocr Pract 2018 ,24(1):91-120.

5. American Diabetes Association. Diabetes Care 2018,41(1):1-159.

6. 母义明, 杨文英, 朱大龙, 等. 药品评价 2017,14(1):5-12.

7. Brown JB, Conner C, Nrchols GA, 等. 中国糖尿病杂志 2010,18(12):956-957

8. Bolen S, Tseng E, Hutfless S, et al.　Agency for Healthcare Research & Quality 2016

9. Amate JM, Lopez-Cuadrado T, Almendro N, et al. Int J Clin Pract 2015,69(3):292-304.

10. Chou HS, Palmer JP, Jones AR, et al. Diabetes Obes Metab 2008,10(8):626-37.

11. Arai K, Maeda H, Sirabe S, et al. Diabetes Technol Ther 2013, 15(4):335-341.

12. Vos RC, van Avendonk MJ, Jansen H, et al. Cochrane Database Syst Rev 2016,9:CD006992.

13. Kabadi M U, Kabadi U M. Annals of Pharmacotherapy 2003, 37(11):1572-1576.

14. UKPDS. Lancet 1998,352(9131):837-853.

15. Dills DG, et al. Horm Metab Res 1996,28(9):426-429.

16. Edridge C L, Dunkley A J, Bodicoat D H, et al. Plos One 2015, 10(6):e0126427.

17. Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev 2001,17(6):467-473

18. Schrijnders D, Wever R, Kleefstra N, et al. Diabetes Obesity & Metabolism 2016, 18(10):973-979.

19. Rados DV, Pinto LC, Remonti LR, et al. PLoS Med 2016,13(6):e1002091.