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切勿盲人摸象:磺脲类药物心血管安全性还需全面看待

本文作者
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廖涌 教授 武警重庆医院内分泌科主任

武警重庆医院内分泌科主任
主任医师、教授、硕士研究生导师
全国武警部队内分泌专委会主任委员
重庆市内分泌专委会副主任委员
重庆市糖尿病专委会青年委员会主任委员
中国医师协会重庆内分泌代谢分会副会长
中华医学会内分泌学分会脂代谢学组委员
中国医师协会内科培训指导委员会委员
武警部队科学技术委员会委员、高级职称
评审专家组成员、军队特殊津贴获得者
先后承接国际、国内 IMPROVE、A1CHIEVE、NEW2D、STRATEGY 及 863、重庆市多个课题,获军队医疗成果奖两项 
参编「十三五」临床本科《内科学》教材, 在 Scientific Reports、Plos One 发表 SCI、核心期刊文章 30 余篇,担任多种杂志编辑

编者按:2018 年 7 月,《英国医学期刊(BMJ)》杂志在线发表了一篇关于 2 型糖尿病(T2DM)患者使用磺脲类药物进行二线治疗的队列研究 1。研究结果显示,与二甲双胍单药治疗相比,磺脲类药物作为二线用药与心肌梗塞、全因死亡和严重低血糖的风险增加有关。这篇研究一经问世就引发了业内对磺脲类药物心血管风险的广泛讨论。编者认为在各路新型降糖药纷纷攻城略地的时代,磺脲类药物的安全性话题,还需全面、客观来看待。

 

研究本身的局限性不能忽视

 

话说这项加拿大的队列研究纳入 77,138 例于 1998 年 4 月 1 日至 2013 年 3 月 31 日期间开始使用二甲双胍作为一线治疗的 40 岁以上 T2DM 患者,其中 25,699 例患者添加或转换为磺脲类药物治疗,与使用二甲双胍单药治疗的患者进行 1:1 匹配,平均随访 1.1 年。结果显示,与使用二甲双胍单药治疗相比,磺脲类药物治疗与心肌梗死(发病率 7.8 v 6.2/1000 人年,风险比 [HR]1.26,95%CI1.01-1.56)、全因死亡率(27.3 v 21.5/1000 人年,1.28,1.15-1.44)和严重低血糖(5.5 v 0.7/1000 人年,7.60,4.64-12.44)风险增加相关,而缺血性卒中风险(6.7 v 5.5/1000 人年,1.24,0.99-1.56)和心血管死亡风险(9.4 v8.1/1000 人年,1.18,0.98-1.43)无显著差异;与添加磺脲类药物相比,转换为磺脲类药物可增加心肌梗死风险(HR1.51,95%CI 1.03-2.24)和全因死亡率(1.23,1.00-1.50),缺血性卒中、心血管死亡或严重低血糖无差异 1

然而,作者也提到了研究的几个不足之处:

1)作为观察性研究,存在残余混杂的可能性。残余混杂会使研究结果产生偏倚*,虽然作者采用倾向性评分方法对结果进行校正,但对残余混杂的作用很小 2。而且,编者发现,作者使用了标准化均数差(SMD)作为衡量倾向性评分的标准,但 SMD 超过了±25%,说明匹配效果不理想,两组可能存在基线差异,不可比。

*大型随机试验使用随机化方法以保证试验组和对照组之间的预后因素在组间均衡分布;而对于观察性研究,由于真实世界中的干预方法选择往往根据患者的预后情况来决定,因此预后因素的组间分布不均衡,几乎总是会产生偏倚,这种现象称为混杂。即使研究者对所有已知的预后因素进行准确地测量和校正,但是未知的预后因素,即残余混杂,依然可能引起偏倚 2

2)随访时间较短,无法评估两组间长期风险差异。仅 1 年的随访期普遍短于其它大多数评价心血管安全性的研究。

3)磺脲组患者病情可能相对较重:因为对于严重肾病和失代偿性心力衰竭的患者禁用二甲双胍,这些患者会停用二甲双胍、转为使用磺脲类药物,也就是说,磺脲组与使用二甲双胍单药组的患者基线特征不均衡,磺脲组患者本身发生心血管事件的可能性就高于使用二甲双胍单药组。除此以外,编者发现在基线人群特征中,磺脲组患者的 Hb1Ac 水平也要高于二甲双胍单药组,其他合并症及合并用药也几乎都高,说明相对于二甲双胍单药组来说,磺脲组中病情复杂或者说病情较为严重的患者比例应该较大,整体合并症要多一些。

磺脲类作为二线治疗和二甲双胍作为一线治疗的 T2DM 患者特征(全因死亡率研究队列)

4)分析中没有考虑药物剂量,也没有降糖疗效的相关评估。与添加磺脲类药物的患者相比,转换为磺脲类药物治疗的患者风险增加也可能是由于其使用的磺脲类药物剂量更高。而且,对于降糖药而言,降糖是核心,在不基于其降糖疗效的评价上,做降糖药对心血管的风险评估不能令人信服。

除了作者「自爆」的这些不足外,文章还有其它值得商榷之处:

1)研究样本量很大,这样即使效应差异很小,也极其可能出现统计学意义。所以该研究结果中的差异是否具有临床意义,还值得考虑。

2)如果采用不同的算法或者标准,匹配结果有可能不一样。而加拿大研究采用了不同的匹配人群来分析每个结局指标。

3)研究使用 HR 来评估各项指标的风险程度,然而,从数据中可以看到,相比二甲双胍单药治疗组,磺脲类组的缺血性卒中、心血管死亡、心肌梗死(去除其他混杂因素)HR 的 95% CI 有部分在 1 以内,结果不具有统计学意义,不能得到风险增加的结论。同样,在针对不同使用时间的分析中,随着用药时间延长,心肌梗死、心血管死亡和全因死亡率 HR 的 95% CI 也低于 1;对于缺血性卒中,短期用药 HR 95% CI 低于 1

4)研究使用 Cox 比例风险回归模型来评估磺脲组与二甲双胍单药组的校正的 HR 和 95%CI。但从结果来看,生存曲线发生了交叉,说明比例风险的假设不一定成立。

基于以上分析,该研究的代表性值得广大医务人员深思。

此外,长、短效磺脲类药物的心血管风险也存在差异:在针对长、短效磺脲类药物的分层分析中,格列美脲等长效磺脲类药物治疗中的缺血性卒中和心血管死亡的 HR 值均低于 1,而格列齐特等短效磺脲类药物的缺血性卒中、心血管死亡、心肌梗死、全因死亡风险的 HR 值均高于 1。据此推断,在此项研究结果中,短效磺脲类药物对心血管疾病风险的贡献远大于长效磺脲类药物。

此前多项权威研究证明,使用磺脲类药物不增加心血管疾病风险

在经典的大型心血管转归临床研究中,磺脲类药物心血管安全性良好,如英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示,使用磺脲类-胰岛素治疗的 T2DM 患者与常规治疗组(饮食控制)相比,心肌梗死的风险降低 15%(P = 0.01),全因死亡率降低 13%(P = 0.007)3

UKPDS 中发生心肌梗死的患者比例

大多数基于随机对照试验的荟萃分析也有相似结论,如使用磺脲类药物的 T2DM 患者,其主要心血管事件的总体发病率不受影响 4;单独或联合使用二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类、DPP-4 抑制剂、SGLT2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂、基础胰岛素、格列奈类和α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗 24 周或更长时间,心血管或全因死亡风险之间的关联没有显著差异 5

多项磺脲类药物试验的主要心血管事件比值比

2017 年欧洲糖尿病学会年会上公布的将心血管事件作为主要研究终点的试验结果表明,二甲双胍治疗基础上加用磺脲类药物与加用吡格列酮相比,主要复合终点(全因死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、紧急血运重建)发生率无显著差异。

此外,一项纳入 11,141 例 T2DM 患者的回顾性队列研究指出,接受格列本脲、格列吡嗪与格列美脲治疗的 T2DM 患者的总体死亡风险无显著差异,但在合并冠状动脉疾病的患者中,相较于格列美脲,格列本脲 (风险比 1.36[95% CI 0.96–1.91]) 与格列吡嗪 (1.39 [0.99 –1.96]) 存在总体死亡风险增加的趋势,提示格列美脲是合并潜在冠状动脉疾病糖尿病患者的治疗优选 6

磺脲类药物是国内外指南推荐的一线备选或二线降糖用药,其心血管安全性受指南认可

2018 年美国糖尿病学会(ADA)推荐磺脲类药物作为 T2DM 患者接受二甲双胍治疗后的二线药物 7。2017 年《中国 2 型糖尿病防治指南》推荐磺脲类药物作为二甲双胍不耐受或存在禁忌证患者的起始治疗或二甲双胍治疗血糖控制不佳时的联合用药,其中,二甲双胍联合磺脲类药物是最常见的口服药联合治疗方式;若两药联合治疗效果仍不满意,即可根据患者情况起始胰岛素治疗,当仅使用基础胰岛素治疗时,不必停用胰岛素促泌剂 8

在心血管安全方面,2013 及 2017 年版中华医学会糖尿病学分会指南明确提出,磺脲类药物的使用与糖尿病微血管病变和大血管病变发生的风险下降相关 8,9;2017 年美国内分泌医师协会/美国内分泌学会指南提到,磺脲类药物对动脉粥样硬化性心血管疾病的影响不能确定 10。2018 年 ADA 指南认为磺脲类药物不增加心血管疾病风险 7

格列美脲通过维护心肌缺血预适应保护糖尿病心脏

缺血预适应(IPC)指通过短暂的亚致死性缺血对缺血心肌起到保护作用,是心脏减小潜在致死性缺血的自我保护机制,通过心肌 KATP 的开闭来调节 11。一些磺脲类药物,如格列本脲,会阻断心肌 KATP 通道从而消除缺血预适应;而格列美脲对 KATP 通道亲和力较小,不会阻断心肌 KATP 通道 12

患有糖尿病时,心脏对 IPC 的心肌梗死保护作用具有抗性。研究证明,在 Goto-Kakizaki 大鼠(T2DM 模型)的慢性治疗、亚急性治疗和急性处理组中*,格列美脲预处理可同时降低糖尿病心脏的 IPC 阈值,有助于 IPC 对于糖尿病心脏的保护作用 13

*慢性治疗组:格列美脲(20 mg/kg 每天)给药 3 个月;亚急性治疗组:格列美脲(20 mg/kg 每天)给药 24 小时;急性处理组:格列美脲(10μmol/L)灌注离体心脏 15 min13

虽然这项加拿大研究引发大家各抒己见,但从编者整理的资料不难看出,无论在设计更严谨的经典研究、还是基于大量随机对照试验的荟萃分析中我们都能看到,磺脲类药物不影响心血管安全性、甚至会有心血管获益,这些结果也被权威指南认可和推荐。而基础研究中对其病理生理学机制的探索,也不断获得积极的证据。这些都足以打消对磺脲类药物心血管安全性的顾虑。正因为磺脲类药物的循证证据充足、疗效确切、并且具有成本优势,在世界各地一直被广泛使用。由此看来,如何评价磺脲类药物的临床地位,还需历史的眼光和全面的态度。

参考文献

1. Douros A,Dell'Aniello S, Yu OHY, et al.BMJ. 2018 Jul 18;362:k2693

2. Agoritsas T, Merglen A, Shah ND, et al. JAMA 2017,317(7):748-759

3. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. N Engl J Med 2008,359(15):1577-1589

4. Monami M, Genovese S, Mannucci E. Diabetes ObesMetab 2013,15(10):938-953

5. Palmer SC, Mavridis D, Nicolucci A, et al. JAMA 2016,316(3):313-324

6. Pantalone KM, Kattan MW, Yu C, et al. Diabetes Care 2010,33(6):1224-1229

7. ADA. Diabetes Care 2018;41(Suppl. 1):S1–S2

8.  中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志,2018,10(1):4-67

9.  中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志 2014, 6(7):447-498

10. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. EndocrPract 2017, 23(2):207-238

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13. Hausenloy DJ, Wynne AM, Mocanu MM, et al. J CardiovascPharmacolTher 2013,18(3):263-269

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有道理
发表于 2018-12-17
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非常实用
发表于 2018-12-10
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学习了
发表于 2018-12-07
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