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「讲究」,不「将就」:再谈高糖 T2DM 患者治疗的达标策略

本文作者
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高妍 教授

北京大学第一医院内分泌科学科带头人,内分泌内科主任医师,博士生导师 

自 1985 年连续 3 届担任中华医学会内分泌专业委员会副主任委员。

早年师从王淑咸教授从事蛋白质代谢研究,1981-1983 年在美国阿拉巴马大学从事甲状腺及糖尿病疾病的实验室研究工作;后致力于甲状腺疾病及糖尿病的诊断、治疗及发病机制的研究。

中华医学会内分泌分会及糖尿病分会终身成就奖获得者

摘要:2019 版 ADA《糖尿病诊疗标准》确认了 HbA1c 在糖尿病管理中的核心地位,指出 HbA1c 是评估患者血糖控制的主要工具,对糖尿病并发症具有很强的预测价值。而我国新诊断的 T2DM 患者平均 HbA1c 达 8.98%,血糖达标现状不容乐观,仅 39.1%。制定「讲究」的降糖治疗方案是实现高糖达标的重中之重。

 

「观」最新指南:HbA1c 核心地位确定

 

2019 年伊始,ADA 便更新了《糖尿病诊疗标准》1。新版指南再次强调 HbA1c 在糖尿病管理中应处于核心地位,是评估患者血糖控制的主要工具,对糖尿病并发症具有很强的预测价值,因此,应在所有糖尿病患者中进行常规 HbA1c 检测。HbA1c 受到如此重视,与一系列临床研究发现有关。早在本世纪初,经典的大型心血管转归临床研究——英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)研究就表明,患者临床大血管/微血管并发症的发生率与血糖水平显著相关(图 1)2

图 1. UKPDS 研究:微血管疾病/心肌梗死发生率与 HbA1c 的相关性

 

近年丹麦一项基于 24,752 例患者的大型队列研究进一步揭示:随着 HbA1c 水平的升高,患者心血管事件或死亡风险逐渐增加(图 2)3

图 2. 丹麦研究:心血管事件或死亡风险与 HbA1c 的相关性

 

「看」中国现状:实现高糖达标已成为当务之急 

 

随着生活方式的转变和肥胖发生率的攀升,中国 T2DM 患病人数超过 1.144 亿 4。与此同时,新诊断的 T2DM 患者平均 HbA1c 达 8.98±1.24%5;HbA1c 达标率仅 39.1%6

 

HbA1c ≥ 8% 的危害已被多项研究证实。一项针对亚裔 T2DM 患者的大型队列研究中位随访 4.1 年,发现 HbA1c ≥ 8% 的 T2DM 患者大血管并发症风险更显著(图 3)7

图 3. 亚裔 T2DM 患者 HbA1c 水平与急性心肌梗死(AMI)、卒中、终末期肾衰竭(ESRD)及全因死亡风险

 

针对日本和中国 T2DM 患者进行的一系列研究进一步验证了「高糖」与「高并发症风险」的相关性。日本一项观察性研究的 7 年随访结果显示,基线 HbA1c 未达标的 T2DM 患者中,HbA1c ≥ 8% 的患者的微/大血管疾病(指缺血性心脏病)发生率为 16.7%,高于 HbA1c 为 7-8% 的患者(缺血性心脏病发生率为 9.2%)8。中国一项随访时间长达 5 年的前瞻性研究——4C 研究也证实,当 HbA1c>8% 时,患者的心血管(CVD)事件、全因死亡及 CVD 相关死亡率显著增加(图 4)9。此外,宁光院士团队探索了视网膜病变患病率与 HbA1c 之间的关系,发现病程 ≤ 5 年的患者发生视网膜病变的 HbA1c 切点为 8.1%,且随着病程延长,这一 HbA1c 切点逐渐降低 10

图 4. 4C 研究:基线 HbA1c 水平与 CVD、全因死亡及 CVD 相关死亡风险

 

「品」达标策略:HbA1c ≥ 8% 患者达标治疗的药物选择

 

此前,针对基因水平、蛋白水平和细胞水平的研究认为,HbA1c 水平与糖尿病并发症风险相关的可能机制在于代谢记忆效应。血糖升高导致线粒体内呼吸链活性升高,反应性氧化产物(ROS)生成增加,糖基化终产物(AGE)形成增加;同时,ROS 生成增加使呼吸链活性进一步升高,形成恶性循环。整个过程中氧化应激一旦形成,即使血糖恢复正常,恶性循环依然持续存在 11。而早期强化降糖具有「良好代谢记忆效应」,并可降低相关危险因素引发并发症的风险,使患者长期获益(图 5)12,13。由此可见,针对中国新诊断 HbA1c ≥ 8% 的 T2DM 患者,早期进行积极干预,选择合适的降糖治疗方案进行积极干预对实现治疗达标、改善远期预后预防是至关重要的。

图 5. UKPDS 研究:HbA1c 水平每下降 1%,并发症风险显著下降

 

在临床治疗中,各种药物的降糖能力有否差异呢?国外一项 Meta 分析总结了包括磺脲类(SUs)、双胍类、噻唑烷二酮类、格列奈类和α-葡萄糖苷酶抑制剂在内的多种口服降糖药的降糖能力,结果显示服用 SU 的 T2DM 患者 HbA1c 降幅达 1.52%,是降糖效力最强的口服降糖药(图 6)14。与此同时,针对中国 T2DM 患者的 GREAT 研究显示,在进行生活方式干预的同时,使用新型 SU 药物格列美脲 16 周可使 HbA1c 下降 1.7%-2.5%,且基线 HbA1c 越高,HbA1c 降幅越大 15

图 6. 各种口服降糖药 vs 安慰剂或饮食的 HbA1c 加权平均绝对差

 

在新型降糖药物迭出的今天,面对 DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂等后起之秀,格列美脲在 HbA1c ≥ 8% 的 T2DM 患者中的降糖「硬实力」不容小觑。有研究表明,基线 HbA1c 为 7.96% 的 T2DM 患者随机接受二甲双胍联合格列美脲或西格列汀治疗 12 周后,二甲双胍联合格列美脲组 HbA1c 降幅更为显著(图 7)16

图 7. 格列美脲较西格列汀显著降低 HbA1c、空腹血糖(FPG)及餐后血糖(PPG)

 

此外,对比格列美脲和利拉鲁肽的 LEAD-2 研究揭示:基线 HbA1c>8% 的 T2DM 患者接受格列美脲或利拉鲁肽治疗 26 周后,利拉鲁肽组 HbA1c 降幅非劣于格列美脲组(HbA1c 降幅的差异的非劣效边缘为 0.4%)(图 8)17

图 8. LEAD-2 研究:格列美脲与利拉鲁肽的降糖疗效

 

值得一提的是,近期已有多项研究证实,相比 DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体激动剂等新型降糖药,接受 SU 治疗的 HbA1c ≥ 8% 的 T2DM 患者也不必过分担忧低血糖风险。例如,针对基线 HbA1c 为 7.96% 的 T2DM 患者的研究显示,相比联合西格列汀,二甲双胍联合格列美脲在降糖疗效更显著的同时,并不增加低血糖发生风险(14.0% vs. 15.7%,P = NS)16。针对沙格列汀和格列美脲的 GENERATION 研究更是证实,HbA1c ≥ 8% 的患者随机接受沙格列汀 5 mg/天或格列美脲 ≤ 6 mg/天联合二甲双胍治疗 52 周后,格列美脲组血糖达标且未发生低血糖的患者比例甚至优于沙格列汀组(OR:0.41[ 0.18-0.94])(图 9)18

图 9. GENERATION 研究:HbA1c<7% 且不发生经证实/严重低血糖事件的比例

 

综上可见,尤其在 HbA1c ≥ 8% 的 T2DM 患者中,新型磺脲类药物格列美脲表现出良好的降低 HbA1c 的能力;格列美脲还具有增加胰岛素敏感性的直接作用,这也是其控制血糖的效果更好的一个原因。一般来说,对于存在二甲双胍禁忌证的 T2DM 患者,单药治疗可首选格列美脲 19。对于起始治疗时 HbA1c ≥ 7.5% 的 T2DM 患者,格列美脲联合二甲双胍有助实现早期达标 20。此外,起始基础胰岛素治疗的 T2DM 患者,在原有胰岛素治疗基础上加用格列美脲,可显著降低患者 HbA1c,提高患者血糖达标率 21,同时减少胰岛素使用剂量 22。格列美脲良好的安全性也得到大量循证证据和临床实践的证实。2018ADA/EASD 共识报告中指出,当在 T2DM 治疗过程中需考虑经济效益的时候,具有价格优势的 SUs 是首选药物 23,因此对于中国等发展中国家的高糖 T2DM 患者,综合考虑疗效、安全性、卫生经济学因素后,格列美脲等一日一次的新型 SU 无疑是治疗优选。

 

 

参考文献

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