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「对擂不怯、一站到底」的经典对照药物——磺脲

本文作者
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余学锋 教授

华中科技大学附属同济医院内分泌科主任,教授、主任医师、博士研究生导师。

现任中华医学会内分泌学分会常委、武汉市内分泌学会主任委员、湖北省内分泌学会副主任委员。

《中国糖尿病杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》、《临床内科杂志》、《内科急危重症杂志》、《药品评价》等多家杂志的编委。

药物临床研究中,阳性对照药物的选择是严格的——必须能被试验所在区域接受、在相关专业领域内得到学术界公认、对所研究的适应症疗效最为确切并且最为安全。在糖尿病治疗领域,除二甲双胍、罗格列酮等口服降糖药外,磺脲因其疗效确切且安全性良好,已成为降糖药对擂中「一站到底」的经典对照药。

 

 

对擂不怯,疗效对比更佳

 

早期的对照试验中,使用格列本脲和格列齐特的研究比较多,如:ADOPT 研究*[1]。随着磺脲类药物的不断发展和改良,近年来,研究人员对新型磺脲格列美脲的认同度越来越高,将其作为对照药的研究也越来越多。

 

*ADOPT 研究:国际性多中心、长期、双盲、随机临床试验,旨在评估罗格列酮相比二甲双胍及格列本脲的疗效及安全性。

 

ROUND 1:DPP-4 抑制剂 vs. 磺脲

 

磺脲的降糖疗效优于部分 DPP-4 抑制剂(如西格列汀、维格列汀等)。一项前瞻性、开放、随机、多中心研究中,305 例患者(基线 HbA1c = 7.96%)随机接受二甲双胍联合格列美脲(n = 202)或西格列汀(n = 103)治疗 12 周后,格列美脲组 HbA1c 平均降幅更显著(-0.42% vs. -0.30%,P = 0.001),且空腹血糖(FPG,-12.41 vs. -7.45 mg/dl)和餐后血糖(PPG,-21.01 vs. -12.09 mg/dl)降幅均显著优于西格列汀组 (P = 0.008)[2]。在另一项研究中,34 例既往接受二甲双胍治疗血糖控制不佳(基线 HbA1c 介于 7.0%~10.0%)的 T2DM 患者,分别接受二甲双胍联合维格列汀或格列美脲治疗。治疗 12 周后,两组 HbA1c 均较基线显著降低(P<0.001),且格列美脲组 HbA1c 降幅数值上略优于维格列汀(-0.9% vs. -0.8%,P = 0.518)[3]

 

此外,对近年来公布的 DPP-4 抑制剂和格列美脲相关研究的结果进行汇总后,可明显看出格列美脲在基线 HbA1c ≥ 8% 的 T2DM 患者中的降糖效果更佳(详见表 1)。

 

表 1. DPP-4 抑制剂与格列美脲降糖疗效对比

 

ROUND 2:GLP-1 类似物 vs. 磺脲

 

一项随机、双盲、对照研究共纳入 929 例 HbA1c 为 8.6±1.0% 的 T2DM 患者,受试者在服用二甲双胍的基础上随机加用利拉鲁肽 0.6、1.2 或 1.8 mg 或格列美脲 4 mg。治疗 16 周后,四组受试者 HbA1c 均显著下降,其中利拉鲁肽 1.2 mg 和 1.8 mg 组降糖疗效非劣于*格列美脲组(平均 HbA1c 降幅分别为:1.36% 、1.45% 、1.39%)[9](详见表 2)。

 

*非劣性定义为治疗差异的双侧 95% 置信区间上限<0.4%

 

表 2. GLP-1 类似物与格列美脲降糖疗效对比

 

ROUND 3:SGLT-2 抑制剂 vs. 磺脲

 

一项随机、阳性对照、双盲、三期临床研究,共入组 1,549 例 ≥ 18 岁, BMI ≤ 45 kg/m2 ,HbA1c 介于 7-10% 的 T2DM 患者,受试者入组前持续服用二甲双胍至少 12 周,研究期间按照 1:1 随机分至恩格列净和格列美脲组。治疗 52 周后,恩格列净组 HbA1c 降幅非劣于*格列美脲组(-0.73% vs. -0.66%)(图 1)[11]

 

*非劣性定义为治疗差异的双侧 95% 置信区间上限<0.3%

 

图 1. HbA1c 水平随时间变化情况 [11]

 

综上可见,面对 DPP-4 抑制剂等新型降糖药的挑战,磺脲降糖一站到底,实力依旧「强悍」,尤其是在高糖(HbA1c ≥ 8%)患者中。

 

 

一站到底,安全无畏考验

 

糖尿病患者低血糖防御机制被破坏,降糖治疗期间,多种因素可致低血糖发生,因此降糖药物的低血糖风险一直广受关注。

 

磺脲不增加低血糖风险,且格列美脲低血糖风险更小

 

各类 OAD 都存在一定程度的低血糖风险,一项 Meta 分析对 46 项研究进行系统性回顾,共纳入 532,542 例 T2DM 患者,研究数据分组为:胰岛素±口服降糖药(OAD);磺脲类±其它 OAD;非磺脲类药物±非磺脲类 OAD;OAD 联合使用,但 OAD 类型未进一步区分。发现轻/中度低血糖发生率为 45%(0.33-0.56),平均发作为 19 次/人/年;T2DM 严重低血糖发生率为 6%(0.05-0.07),平均发作率 0.8 次/人/年;可见 T2DM 患者接受降糖治疗时多发生轻/中度低血糖,但严重低血糖发生率低 [12]

 

已有真实世界研究揭示,尽管磺脲类药物有低血糖的风险,但是并不增加严重低血糖风险,包含磺脲的口服药治疗方案与不包含磺脲的口服药治疗方案严重低血糖发生比率均为 5%[12]。相比格列本脲,新一代磺脲格列美脲严重低血糖风险显著降低(5.6 vs. 0.86 次/1000 人∙年, P = 0.014)[13]。此外,一项针对 305 例 T2DM 患者的随机对照研究表明,格列美脲组低血糖症状发生率与西格列汀组相似(15.7% vs. 14.0%,P = NS)[2]

 

临床实践中需要注意用药剂量、方案选择和切分患者群来合理使用磺脲以避免低血糖。一项多中心、开放、单臂研究中共纳入 391 例受试者,接受格列美脲治疗 16 周,起始剂量为 1 mg/d,每次按空腹血糖(FBG) 水平滴定至 2 mg/d、4 mg/d。观察低血糖发生率的变化。终点时,最后一次治疗剂量为 1 mg、2 mg 和 4 mg 的患者的低血糖发生率分别为 8.1%、0.0% 和 2.5%[14]。可见使用磺脲时应从小剂量开始服用,并根据血糖监测结果缓慢加量至最佳剂量,一般每 1~2 周调整一次;并且任何一种磺脲类药物的每日用量不应超过其最大剂量 [15]

 

在一项涉及 720 例 T2DM 患者的随机、双盲、多中心临床研究中,受试者随机接受二甲双胍联合沙格列汀 (n = 360) 或格列美脲组(n = 360)治疗 52 周后,比较 HbA1c<7% 且无经证实/严重低血糖的患者达标比例。结果显示,沙格列汀组基线 HbA1c<8% 的 T2DM 患者 HbA1c 达标比例大于格列美脲组;而在基线 HbA1c ≥ 8% 的 T2DM 患者中,格列美脲组的 HbA1c 达标比例优于沙格列汀组(图 2)[8]。由此可见,基线 HbA1c ≥ 8% 的高糖 T2DM 患者接受格列美脲治疗低血糖风险更小。

 

图 2. HbA1c<7% 且无经证实/严重低血糖的比例

 

为了更好地预防低血糖,磺脲的选择还需因人而异,如对于年长、体弱的患者应选用低血糖风险相对低新型磺脲类药物格列美脲,或者其他短效制剂。另一方面,督促患者定食定量饮食、每天保持相对稳定的运动量,也可达到降低低血糖风险的目的 [15]

 

心血管疾病作为糖尿病的慢性并发症之一,是 T2DM 的主要致残和致死原因,降低心血管疾病风险对 T2DM 管理也尤为重要。近年来,也有一系列研究对比了格列美脲和新型降糖药及其他磺脲类药物的心血管安全性。

 

磺脲类药物心血管安全性良好,且新型磺脲心血管安全性更佳

 

1.DPP-4 抑制剂在降低心血管风险上非劣于格列美脲

 

2019 年 2 月 14 日,勃林格殷格翰与礼来宣布 CAROLINA*试验的初步结果,该试验评估了利格列汀和格列美脲治疗对 T2DM 患者心血管结局的影响,结果显示利格列汀组在至首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中的时间上非劣于格列美脲组。CAROLINA 研究选用格列美脲作为对照药是因为格列美脲作为新一代磺脲类药物,其应用非常广泛、处方量大,疗效和安全性(包括心血管安全性)也受到普遍认可。因而,该研究选择格列美脲作为对照药,使得其研究结果更具代表性,可信度更高。

 

在另一项涉及 1,045,975 例患者的回顾性队列研究中,受试者被分至 DPP-4 抑制剂组(n = 6,504)和格列美脲组(n = 13,447),结果显示:与格列美脲组相比,DPP-4 抑制剂组的总体 CVD 风险无明显增加 (AHR#,0.87;95% CI,0.75-1.01)。对于有 CVD 就诊史 (AHR,0.73;95% CI,0.56-0.97) 或 T2DM 病程>2.5 年 (AHR,0.77;95% CI,0. 6-0.91) 的患者,无论心血管疾病史和糖尿病持续时间长短,DPP-4 抑制剂相比格列美脲均不会增加心血管疾病风险 [16]

 

CAROLINA*:是一项多国、随机、双盲、活性药物对照临床试验,入组来自 43 个国家和地区 600 多个实验中心的 6033 名成人 T2DM 患者,研究中位随访时间超过 6 年,是目前唯一使用活性药物对照来评估 DPP-4 抑制剂的长期心血管安全性的研究。

 

AHR#:校正后风险比

 

2.格列美脲心血管安全性优于其他磺脲类

 

磺脲类药物的心血管安全性已得到大型研究和国内外指南的认可 [13,17]。与此同时,不同磺脲类药物的心血管安全性存在差异,相比其他磺脲类药物,格列美脲的心血管安全性更佳。一项在丹麦进行的病例对照研究,涉及 6,738 例首次发生心肌梗死(MI)的患者和 67,374 例匹配的对照人群。计算与使用各种磺脲相关的校正后 MI 比值比,发现与格列本脲和格列吡嗪相比,格列美脲治疗的患者心肌梗死风险更低(格列本脲:2.08,95%CI:1.17-2.45;格列吡嗪 1.97,95% CI:1.50-2.58;格列美脲:1.36,95% CI:0.93-1.99)[18]。在丹麦开展的另一项基于人群的随访研究,从首次发生 MI 的病例中确定了 6,644 名糖尿病患者。比较不同 SU 药物使用者之间的 MI 校正后 30 天死亡率,发现与格列本脲和格列吡嗪相比,格列美脲治疗的患者发生心肌梗死后的死亡率更低 [19](格列本脲:1.08[0.90-1.30];格列吡嗪 1.15[0.92-1.43];格列美脲:0.84[0.66-1.06])。

 

 

总结

 

作为临床对照药,格列美脲在降糖疗效和安全性上是公认的。格列美脲相比其他降糖药,降糖硬实力强,尤其是在高糖(HbA1c ≥ 8%)患者中。在安全性上,格列美脲低血糖风险较小,心血管安全性非劣于 DPP-4 抑制剂,且优于其他磺脲类药物。因而,在临床试验中,以格列美脲作为对照,使其成为其他药物疗效和安全性的标尺,可以为患者筛选出更加合适的治疗方案,值得推广。值得一提的是,2018 ADA/EASD 指出应根据药物特点和患者需求选择合适的降糖治疗方案 [20],当在 T2DM 治疗过程中需考虑经济效益的时候,具有价格优势的 SUs 是首选药物。综合考虑疗效、安全性和药物经济学,格列美脲等新型磺脲药物无疑是治疗糖尿病的优选,堪当「对擂不怯、一站到底」的经典对照药物。

 

 

参考文献:

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18. Johnsen SP, et al. Am J Ther 2006,13: 143-140)

19. Thisted H, et al. Diabetologia 2006,49(Suppl. 1): 57-58

20. ADA&EASD. Diabetes Care 2018,41(12):2669-2701

SACN.GLI.19.05.4492

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