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从 CAROLINA 研究结果看磺脲类药物的心血管安全性

本文作者
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郭立新 教授
主任医师、教授、博士生导师
北京医院·国家老年医学中心 内分泌科主任
中央保健会诊专家
中华医学会糖尿病学分会候任主任委员
中国医师协会内分泌代谢科分会常委兼副总干事
北京医师协会内分泌专科医师分会会长
北京医学会糖尿病学分会前任主任委员
中华医学会老年医学分会内分泌学组副组长
中国药品安全合作联盟专家委员会副主任委员
多种专业杂志编委/常务编委
《国际医学前沿杂志》副主编
《中华糖尿病杂志》副总编

降糖药物的心血管结局研究是近期糖尿病管理中关注的热点之一,今年美国糖尿病学年会(ADA)上公布的 CAROLINA 研究结果引起众多关注。研究药物 DPP-4 抑制剂利格列汀的心血管安全性得到再次证实,对照药格列美脲心血管安全性的数据亦有呈现,引起了业内人士的广泛关注。在这里把相关结果与大家分享。

 

一、CAROLINA 研究设计及结果

 

CAROLINA 研究是一项纳入 6033 例 2 型糖尿病患者的全球多中心随机对照(RCT)研究,在标准降糖治疗和心血管治疗基础上,比较利格列汀和格列美脲的降糖效果和心血管安全性。研究中位随访时间长达 6.3 年。

 

研究结果显示,利格列汀组与格列美脲组发生主要终点事件(至首次发生 3P-MACE 的时间)的患者比例相当,均为 2.1/100 患者-年(利格列汀 356 例 vs 格列美脲 362 例)(如下图)。尽管两组间低血糖事件和体重方面有一定差异,但在该研究中低血糖事件和体重变化并未对心血管事件风险产生影响。由于利格列汀的心血管安全性之前已被 CARMELINA 研究证实,CAROLINA 研究显示利格列汀和格列美脲在有效降糖的同时,均具有心血管安全性。

 

 

二、磺脲类药物心血管安全性的争议

 

长期以来,被广泛应用的磺脲类药物在心血管安全性方面存在一些争议。这种顾虑始于 1970 年 UGDP 研究,该研究发现甲苯磺丁脲治疗与心血管死亡风险增加相关。尽管该研究存在随机错误、患者依从性较差以及心源性死亡未经确认等诸多缺陷1,美国 FDA 仍要求所有磺脲类药物在说明书中添加可增加心血管死亡风险的警示内容。

 

在随后的近半个世纪中,大量研究及荟萃分析评估了磺脲类药物的心血管安全性。部分观察性研究及其荟萃分析结果显示,相较于安慰剂或降糖药物,磺脲类增加心血管死亡风险或主要心血管事件风险2-5。然而也有研究并不支持这样的结果。作为观察性研究很难避免的缺陷,上述研究或多或少地存在各种偏倚6(如下图)。因此,既往一些观察性研究的结果出现不一致甚至是相互矛盾的结果,无法得出确切结论。

 

多数前瞻性 RCT 研究并不支持磺脲类药物增加心血管风险的结果。2013 年,基于 72 项 RCT 研究的 Cochrane 系统综述发现,无论与安慰剂或二甲双胍等降糖药相比,第二代或第三代磺脲类药物并不增加心血管死亡和全因死亡风险。但这些 RCT 研究并未将心血管事件作为主要研究终点,仍缺乏足够的说服力7

 

 

*仅第一代磺脲类显著增加风险, 第二代磺脲类并未显著增加 [2.91(0.12, 70.71)],未纳入第三代磺脲类的相关研究

 

**效应量(Effect Size):指由于因素引起的差别,是衡量处理效应大小的指标,以风险比(95% CI)表示。

 

因此,只有设计良好的心血管结局研究才能说明磺脲类药物的心血管安全性,而 CAROLINA 研究符合了这样的要求。

 

三、CAROLINA 研究的启示

 

CAROLINA 研究结果证实了格列美脲具有和利格列汀相当的主要心血管事件风险,具有相对良好的心血管安全性。

 

由于各种磺脲类药物之间存在分子结构、作用位点及机制方面的差异,心血管安全性的结论能否推及其它磺脲类药物还未可知8。近期发表的一项来自中国台湾地区的真实世界队列研究也显示了磺脲类药物之间可能存在心血管安全性差异。该研究对 30 多万例以胰岛素促泌剂为起始方案的糖尿病患者中位随访 8 年的结果显示,当以格列美脲为参照组时,格列齐特、格列吡嗪、格列本脲和瑞格列奈的心血管事件(包括急性心梗和缺血性卒中)及全因死亡风险均升高9(如下图)。

 

 

简言之,磺脲类药物具有良好的降糖疗效,临床应用也非常广泛。CAROLINA 研究显示格列美脲心血管安全性与利格列汀相当,这是一个被 CVOT 证实长期心血管安全性的磺脲类药物。当然,所有药物也包括格列美脲的长期安全性仍有待于进一步观察。

 

参考文献

 

1.Thule, P.M. and G. Umpierrez, Sulfonylureas: a new look at old therapy. Curr Diab Rep, 2014. 14(4): p. 473 DOI: 10.1007/s11892-014-0473-5.

2.Evans, J.M., et al., Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a comparison of patients treated with sulfonylureas and metformin. Diabetologia, 2006. 49(5): p. 930-6 DOI: 10.1007/s00125-006-0176-9.

3.Rao, A.D., et al., Is the combination of sulfonylureas and metformin associated with an increased risk of cardiovascular disease or all-cause mortality?: a meta-analysis of observational studies. Diabetes Care, 2008. 31(8): p. 1672-8 DOI: 10.2337/dc08-0167.

4.Schramm, T.K., et al., Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur Heart J, 2011. 32(15): p. 1900-8 DOI: 10.1093/eurheartj/ehr077.

5.Monami, M., S. Genovese, and E. Mannucci, Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab, 2013. 15(10): p. 938-53 DOI: 10.1111/dom.12116.

6.Azoulay, L. and S. Suissa, Sulfonylureas and the Risks of Cardiovascular Events and Death: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies. Diabetes Care, 2017. 40(5): p. 706-714 DOI: 10.2337/dc16-1943.

7.Hemmingsen B, et al. Sulphonylurea monotherapy for patients with type 2 diabetes mellitus (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;(4):CD009008. doi: 10.1002/14651858.CD009008.pub2.

8.Bernard, Z., Clinical implication for the cardiologist and diabetologists, in 79th Scientific Sessions of American Diabetes Association. 10 Jun 2019: San Francisco, California, USA.

9.Huang, H.K. and J.I. Yeh, Comparison of mortality and cardiovascular event risk associated with various insulin secretagogues: A nationwide real-world analysis. Diabetes Res Clin Pract, 2019. 152: p. 103-110 DOI: 10.1016/j.diabres.2019.04.032.

SACN.GLI.19.07.8069


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