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客观认识磺脲类药物:循证评价、合理选择

作者简介:母义明,男,主任医师,教授、博士生导师。现任解放军总医院内分泌科主任、中华医学会内分泌学分会主任委员。

 

医学技术迅猛发展的今天,新型降糖药物不断涌现,为临床医生管理糖尿病提供了更多的武器和选择。作为一种经典的口服降糖药物,磺脲类药物上市已 60 余年,循证医学证据充分,临床应用经验丰富,在糖尿病管理中仍占有非常重要的临床地位。本期专题将对磺脲类药物在临床使用中的重点问题进行深入详实地探讨。

 

知史明智。了解磺脲类药物的发展历史,有助于增强临床医生对此类药物的认识。1942 年,法国蒙彼利埃医学院的医师 MarcelJanbon 发现磺胺类药物能引起患者出现严重的低血糖反应,同校的药理学家 Loubatieres 通过动物实验进一步探索发现,磺胺类药物具有胰腺依赖性的降血糖作用,磺脲类药物由此发展而来。随着药品工艺的进步,磺脲类药物不断发展。其降血糖的经典作用机制为刺激胰岛 β 细胞分泌胰岛素,主要依赖着 ATP 敏感性 K + (ATP-sensitive potassium channel,K ATP ) 通道途径发挥作用。新的研究发现,磺脲类药物还可以通过非 K ATP 依赖的途径和 Epac2A-Rap1 途径发挥作用,甚至发现磺脲类药物还具有胰腺外的作用机制,比如通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor γ,PPARγ) 调节血糖代谢。

 

长期的临床应用和大量的循证医学证据均表明,磺脲类药物降糖作用强,疗效肯定。UKPDS 研究表明,磺脲类药物可使糖化血红蛋白降低 1.0%~1.5%,是临床医生降低血糖的有力武器。基于国内外糖尿病指南推荐以及循证证据,《磺脲类药物临床应用专家共识 (2016 年版)》指出,对于二甲双胍不耐受或存在禁忌证,胰岛素抵抗不严重但胰岛素分泌部分缺陷,以及经生活方式干预后血糖不能控制的 2 型糖尿病患者,磺脲类药物均可作为一线备选和二线首选药物。磺脲类药物分为短效制剂和中、长效制剂。以餐后血糖升高为主的患者,宜选择短效制剂;以空腹血糖升高为主的患者或空腹、餐后血糖均高者,宜选择中、长效制剂。服用磺脲类药物时宜从小剂量开始,根据血糖监测结果逐渐调整用量,一般每 1~2 周调整一次。任何一种磺脲类药物的每日用量不应超过其最大剂量。

 

当磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时,可根据患者情况个体化地联合二甲双胍、新型降糖药物,如二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4,DPP-4) 抑制剂、胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1) 受体激动剂或类似物、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(sodiumglucoseco-transporter 2,SGLT-2) 抑制剂等进行治疗。磺脲类药物与二甲双胍联合治疗可同时改善胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗,其疗效和安全性已得到长期临床验证,是推荐的联合治疗方案之一。磺脲类药物促进胰岛素分泌,α-糖苷酶抑制剂抑制肠道碳水化合物吸收,二者联合,机制互补,可更好地控制 2 型糖尿病患者的空腹血糖和餐后血糖。磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时,联合噻唑烷二酮类药物治疗可以进一步改善血糖,减轻胰岛素抵抗。DPP-4 抑制剂通过降低 DPP-4 酶的催化活性,抑制 GLP-1 降解,提升 GLP-1 在血液中的浓度,刺激胰岛素和抑制胰高血糖素分泌,从而达到控制血糖的目的。磺脲类药物单药治疗血糖控制不佳时,联合 DPP-4 抑制剂可更好地控制血糖。GLP-1 受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式促进β细胞分泌胰岛素、降低α细胞分泌胰高血糖素,磺脲类药物联合 GLP-1 受体激动剂可使糖化血红蛋白水平显著降低,且安全耐受性良好。SGLT-2 抑制剂通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收,促进尿糖排泄降低血糖浓度。磺脲类药物联合 SGLT-2 抑制剂可进一步降低患者血糖,并减轻患者体重,但两者联用应注意低血糖风险。

 

用于肝功能不全、肾功能不全、老年患者等特殊人群时,需调整磺脲类药物剂量。目前所有磺脲类药物说明书均将重度肝功能不全列为禁忌证。丙氨酸转氨酶 (alaninetransaminase,ALT)>3 倍参考值上限可作为肝损害的敏感而特异的指标,若 ALT>8~10 倍参考值上限或者 ALT>3 倍参考值上限且血清总胆红素 (totalbilirubin,TBIL)>2 倍参考值上限则是预测重度肝损害的特异指标,表明肝脏实质细胞受到损害,此时应禁用磺脲类药物。在临床使用中,伴有肝性脑病、腹水或凝血障碍的失代偿肝硬化患者应禁用该类药物以防发生低血糖。格列本脲本身及其代谢产物均具有降糖活性,肾功能不全的 2 型糖尿病患者使用格列本脲容易发生严重的低血糖事件;格列美脲的代谢产物在肾小球滤过率降低的患者中没有额外蓄积风险;其他常用的磺脲类药物如格列喹酮、格列齐特及格列吡嗪,代谢产物均为非活性物质,尤其是格列喹酮,其代谢产物只有 5% 经肾脏排泄,受肾功能的影响很小,可用于轻、中度肾功能不全的糖尿病患者。ADVANCE 研究发现,格列齐特缓释片具有肾脏保护作用,可降低患者蛋白尿和肾脏事件风险。针对老年糖尿病患者,实施个体化药物治疗方案控制血糖并避免或最小化药物相关的不良反应是必要的。老年糖尿病患者对低血糖耐受性差,易出现无症状性低血糖和严重低血糖,需要特别关注。因此,在选择降糖药物时,老年患者应着重考虑药物的低血糖风险。若患者既往有严重低血糖史、预期生存期较短、或合并其他严重疾病,如果需要联合磺脲类药物治疗,宜选择降糖作用较温和、作用时间较短、低血糖风险小的磺脲类药物,避免使用格列本脲。

 

利者,趋之;害者,避之。人们对磺脲类药物常见的顾虑有低血糖、体重增加、心血管安全性和对胰岛β细胞功能的影响。增加磺脲类药物发生低血糖事件的主要因素有:高龄、饮酒、合并肝、肾疾病、药物过量、药物相互作用等。不同磺脲类药物的作用机制及剂型存在差异,其低血糖发生率也不同,其中格列本脲导致低血糖的发生风险最高。目前普遍认为长期使用磺脲类药物可致患者体重增加,但不同磺脲类药物对体重的影响存在差异,剂型改良后的磺脲类药物及格列美脲对体重影响较小。包括 UKPDS 和 ADVANCE 等多项大型临床研究结果均证实了磺脲类药物在降糖治疗中的心血管安全性。与格列本脲相比,格列齐特和格列美脲可降低 2 型糖尿病患者的全因死亡风险,而格列吡嗪、甲苯磺丁脲及氯磺丙脲则无此差异。UKPDS 研究结果表明,磺脲类药物并未加速β细胞功能衰竭。ADOPT 研究终点时,格列本脲组β细胞胰岛素分泌功能和罗格列酮组相似。

 

岁月却无痕,历久而弥新。磺脲类药物是发现最早和使用最广泛的口服降糖药物之一,在 2 型糖尿病血糖管理中依然处于非常重要的地位。

 

文章内容转载自药品评价杂志 2017 年第 1 期

 

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好,
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