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磺脲类药物的研发和应用历史

1 概述

1942 年,法国蒙彼利埃医学院的医师 Marcel Janbon 在治疗斑疹伤寒患者时,发现磺胺类药物能引起部分患者出现严重的低血糖反应。同校的药理学家 Loubatieres 进一步探索,通过动物实验发现磺胺类药物具有胰腺依赖性的降血糖作用。1954 年德国 Franke 和 Fuchs 等同样发现磺胺类药物氨磺丁脲能导致震颤、出汗等低血糖反应,这再次提示了磺胺类药物可能存在降低血糖的化学结构 [1] 。

随着研究的不断深入和展开,1956 年美国食品药品监督局 (Food and Drug Administration,FDA) 批准了第一个磺脲类药物苯磺丁脲进入临床。在接下来的 10 年里,氯磺丙脲、醋磺己脲、妥拉磺脲等第一代磺脲类药物相继上市。但因第一代磺脲类药物不良反应大,不再被推荐用于临床而逐渐退出市场。1966 年,以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物诞生,此后格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮等陆续进入临床并应用至今。至上世纪 90 年代,最新的第二代磺脲类药物格列美脲在美国上市,并以其更安全有效的优势在临床中得到认可。

2 磺脲类药物的发展历史

2.1 第一代磺脲类药物

通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素是磺脲类药物共同的降糖机制。磺脲类药物以磺酰脲基 (R1-SO 2 NHCONH-R2) 上连接一个苯环为其基本结构,磺酰脲基团发挥降糖作用,而苯环和磺酰脲基上不同的取代基决定药物的作用强度和作用时间等其他特性 [2,3] 。胰岛β细胞表面分布着 ATP 敏感性 K (ATP-sensitive potassium channel,KATP ) 通道,磺脲类药物的磺酰脲基团与磺脲类受体 1(sulfonylureareceptor 1,SUR1) 结合,使胰岛β细胞膜上的 K ATP 通道关闭,抑制 K 外流,导致β细胞膜去极化以及电压依赖性 Ca 2+ 通道开放,Ca 2+ 内流,最终诱导含胰岛素的分泌颗粒释放 [4,5] 。

甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等第一代磺脲类药物的 R1 基团为一个单取代苯,磺酰脲基上的取代基 R2 各有不同。作为第一个被发现的可以用于口服的降糖药物,第一代磺脲类药物开启了非胰岛素注射控制血糖的新治疗模式,曾经被广泛使用。然而,第一代磺脲类药物相对分子质量较小,对 SUR1 的亲和力低,且 R1 上的极性取代基决定了其脂溶性差。因此,第一代磺脲类药物跨膜能力低下,常需要服用较大剂量才能发挥降糖作用,且不良反应较多,引起厌食、药疹、黄疸或白细胞减少等不良反应 [2] 。来自英国 719 个临床研究中心的数据 [3] 显示,使用甲苯磺丁脲或氯磺丙脲的患者,每年低血糖发生率分别为 0.7% 与 1.3%。UKPDS 研究 [6] 报道,第一代磺脲类药物氯磺丙脲易诱发低血糖,7% 使用氯磺丙脲的糖尿病患者在第一年就发生了低血糖事件。而且氯磺丙脲半衰期长,其代谢产物仍具有降低血糖的作用,因此,氯磺丙脲导致的低血糖相对难以缓解。目前国内外均已不再推荐使用第一代磺脲类药物。

2.2 第二代磺脲类药物 

第二代磺脲类药物相对分子质量较大,结构上比第一代更为复杂,R1 基团为乙酰氨基苯,R2 基团为环已基,由于取代基极性小,脂溶性良好,因此更易穿过细胞膜 [5,7] 。格列本脲是最早应用于临床的第二代磺脲类药物,正常人口服后短期作用为甲苯磺丁脲的 450 倍,血浆半衰期为 6~12 小时 [8] 。由于格列本脲降糖效果强、半衰期长,因而在临床使用中引起的低血糖发生风险仍较高,且格列本脲主要通过肾脏排泄,因此在老年患者和肾功能不全患者中的使用受到限制 [8] 。

随着研发技术的进步,格列吡嗪、格列齐特及格列喹酮等第二代磺脲类药物显现出巨大的进步。格列吡嗪与格列喹酮由于其半衰期较短,低血糖发生风险降低,尤其是格列喹酮肾脏排泄率较低,在肾功能受损的患者中亦可使用 [9,10] 。此外,第二代磺脲类药物还具有降糖以外的血管保护作用。格列吡嗪、格列齐特可减少血小板凝聚,降低血液黏滞度,改善凝血及纤溶系统功能,对减缓糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病等微血管并发症的发生有积极影响 [11] 。

由于第二代磺脲类药物降糖效果好、不良反应少,且具有降低血糖水平以外的积极作用,因此现在临床上使用的磺脲类药物几乎均为第二代。

2.3 最新的第二代磺脲类药物

与第一、二代磺脲类药物相比,除具有阻断 K ATP 诱导胰岛素释放的共同作用机制以外,最新的第二代磺脲类药物格列美脲还具有其他降糖机制。格列美脲可与β细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的 65000Da 蛋白相结合,不通过关闭 K ATP 而直接加强 Ca 2+ 依赖的胰岛素分泌 [12] 。此外,格列美脲还可激活位于细胞膜上 DIG 区中的 GPI-PLC 蛋白,活化非受体酪氨酸激酶 (non- receptor protein tyrosine kinase,non-RTK),促进葡萄糖转运子-4(glucose transporter 4 ,GLUT-4) 的转位,增加细胞膜表面的 GLUT-4 的数量,调节糖原和脂质合成,发挥胰岛外作用,从而改善胰岛素抵抗 [13,14] 。格列美脲与 SUR1 结合速度更快,从而能更快更有效地刺激胰岛素分泌。同时,快速解离还能减少低血糖发生的机会和程度。研究 [15] 表明,格列美脲具有强效的胰腺外作用,其激活糖原合成酶的活性是格列本脲的 2.5 倍,增加脂肪合成的作用是格列本脲的 4 倍,具有显著改善胰岛素抵抗的效应。我国一项多中心随机对照研究 GREAT 试验 [16] ,肯定了格列美脲单药起始治疗对控制新诊断 2 型糖尿病患者的血糖水平的疗效与安全性,而且证明了格列美脲可改善胰岛β细胞功能与胰岛素抵抗。

3 磺脲类药物的循证证据及指南推荐

3.1 大型随机对照试验结果

1977 年的 UKPDS 是一项大型、系统性、长期的多中心随机化对照试验。为了对比各种降糖药物的效果,UKPDS [17] 共纳入 2520 例新诊断 2 型糖尿病患者,比较了单纯饮食控制与在控制饮食基础上分别加用氯磺丙脲、格列本脲、胰岛素或二甲双胍 (针对肥胖患者) 后空腹血糖的水平。结果显示该试验中各种药物的降糖效果相似。此研究还提示,无论接受何种药物治疗的患者,其β细胞功能都会逐渐衰竭,并没有证据显示磺脲类药物会促进β细胞衰竭。同样 ADOPT 研究 [18] 比较了二甲双胍、格列本脲以及罗格列酮对β细胞功能的影响,也未发现格列本脲有促进β细胞衰竭的作用。UKPDS 研究肥胖患者的 9 年随访 [19] 结果显示,接受磺脲类药物长期治疗仍有 25% 的患者能达到血糖目标值,且不增加心血管事件的风险。至于低血糖方面,UKPDS 研究 [6] 发现相较于二甲双胍,磺脲类药物的低血糖风险较高。ADVANCE [20] 是一项前瞻性、随机对照临床研究,纳入了 11140 例伴有心血管事件高风险的 2 型糖尿病患者,中位随访时间 5 年。结果提示,以第二代磺脲类药物格列齐特为基础的强化治疗方案能获得更好的血糖达标,明显降低微血管并发症。磺脲类药物强化治疗不增加死亡率和大血管病变风险 [21] 。ADOPT 研究 [22] 也证实了格列本脲不会增加心血管事件的风险。

磺脲类药物的主要不良反应之一是体重增加,但 ADVANCE [20] 及我国的 GREAT 研究亚组分析 [16] 均显示,磺脲类药物 (格列齐特及格列美脲) 并不增加体质指数 (body mass index,BMI)>25 kg/m 2 患者的体重,即超重、肥胖患者的体重并未增加。

因此,目前可信度较高的证据并不支持磺脲类药物会加重β细胞的衰竭,也不支持其会增加心血管事件风险及增加超重肥胖患者的体重。

3.2 指南对磺脲类药物的推荐

最近,美国糖尿病学会 (American Diabetes Association ,ADA) [23] 公布了「2017 年糖尿病诊疗规范」,推荐当二甲双胍单药治疗不能达到良好血糖目标时,可以采取二甲双胍与其他口服降糖药联合治疗方案。指南中并未明确推荐联合用药的选择,磺脲类药物为二线用药之一。医生应考虑到患者具体身体情况及其经济能力,选择合适的联合用药。磺脲类药物是口服降糖药中降糖作用最强的药物,虽然具有一定的低血糖风险,但从小剂量起始,可减少其不良反应。老年患者应禁忌使用格列本脲等长效的磺脲类药物,以防发生低血糖。该内容与 2015 年 ADA 及欧洲糖尿病研究学会 (European Associationfor the Study of Diabetes,EASD) 联合发布的「2015 年 2 型糖尿病管理指南」中的降糖策略并无不同。

中华医学会糖尿病学分会 (Chinese DiabetesSociety,CDS) [24] 推荐将磺脲类药物作为一线药物的备选用药,但须注意磺脲类药物如果使用不当可导致低血糖,特别是老年患者和肝、肾功能明显不全者。有明显肾功能受损的患者,宜选择格列喹酮。

4 磺脲类药物的处方现状

据统计,自 2003~2012 年,磺脲类药物在美国零售药店非胰岛素类降糖药物的处方量始终保持稳定。2012 年,磺脲类药物处方量为 32.3 百万,占非胰岛素类降糖药处方量的 26.7% [25] 。其中,格列吡嗪在磺脲类药物中的处方量最高,达 44.7%,其次为格列美脲 (占 33.0%),格列本脲 (占 22.3%)。2015 年一项对我国 2 型糖尿病患者口服降糖药物治疗现状的调查 [26] 发现,所有口服降糖药物中,胰岛素促泌剂应用最广,使用比例为 70.2%,其中磺脲类药物应用比例最高,达 42.7%。在我国,治疗 2 型糖尿病最常采用的两种口服降糖药联合方案是二甲双胍+磺脲类药物,占 27.7%。美国参加联邦医疗保险优良计划处方药计划 (Medicare Advantage with Prescription Drug,MAPD) [27] 的 2 型糖尿病患者,常采用的联合治疗方案是二甲双胍+磺脲类药物,其中磺脲类药物多为格列本脲。

磺脲类药物疗效可靠,多年来的临床应用使其安全性得到了充分验证,且磺脲类药物口服使用,临床使用方便,患者的依从性良好。同时,磺脲类药物价格实惠,联合二甲双胍使用具有经济优势。因此,磺脲类药物目前在临床上仍应用广泛。

5 结语

磺脲类药物的降糖作用强,价格低廉,在临床中应用广泛。目前,尚无有力证据提示磺脲类药物会增加大血管事件风险或加重β细胞的衰竭以及增加超重糖尿病患者的体重。磺脲类药物对糖尿病动脉粥样硬化二级预防结局的影响,还需大样本多中心的随机对照试验提供有力的证据,我们期待 GRADE 研究结果的进一步公布。

文章内容转载自药品评价杂志2017年第3期

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发表于 2018-01-23
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